Apixaban de faible intensité à durée prolongée pour prévenir les récidives chez les patients à haut risque atteints de thromboembolie veineuse provoquée (HI-PRO)

La thromboembolie veineuse provoquée (TEV) est traditionnellement considérée comme une maladie aiguë transitoire nécessitant une durée limitée de traitement anticoagulant. Les patients qui souffrent de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'embolie pulmonaire (EP) à la suite d'une intervention chirurgicale majeure, d'un traumatisme majeur ou de périodes d'immobilité sont généralement traités par anticoagulation limitée dans le temps pendant 3 mois. Cependant, les patients TEV provoqués ont récemment été reconnus comme une population hétérogène composée de ceux présentant des facteurs de risque provocateurs transitoires et persistants (1). Les facteurs de risque courants de la TEV provoquée tels que l'obésité, l'immobilité, les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, l'insuffisance cardiaque, les maladies pulmonaires chroniques, les maladies rénales chroniques et les troubles inflammatoires contribuent fréquemment à un risque durable plutôt que transitoire. De plus, des études épidémiologiques (8,9) et l'essai clinique randomisé EINSTEIN CHOICE (3) suggèrent que la TEV est mieux caractérisée comme un trouble chronique avec des rechutes périodiques. Une analyse historique du registre national danois a démontré que les patients qui souffrent de TEV provoquée ou non ont un risque accru de récidive au cours des 30 années suivantes et que l'EP récurrente entraîne une mortalité accrue (10). Alors que le taux de récidive de la TEV varie de 30 à 50 % sur 10 ans pour la TEV non provoquée (également appelée idiopathique ; non provoquée implique qu'un déclencheur immédiat de la TEV ne peut pas être identifié), des événements récurrents surviennent chez environ 20 % des patients sur 10 ans après une événement provoqué (la TEV provoquée est définie comme post-opératoire, post-traumatisme majeur, post-hospitalisation ou liée à la grossesse, à la contraception hormonale/traitement de substitution ou à l'immobilité) (11-13). Sur la base de ces données, les patients TEV provoqués représentent une population vulnérable à la récidive de TEV, en particulier lors de la transition des soins de la phase de traitement initiale (aiguë) à la phase de traitement chronique, moment auquel l'anticoagulation est interrompue chez la plupart de ces patients.

L'essai EINSTEIN CHOICE a récemment évalué l'innocuité et l'efficacité des schémas thérapeutiques d'anticoagulothérapie d'intensité totale ou inférieure par rapport à l'aspirine à faible dose pour la prévention secondaire de la TEV après un événement initial provoqué ou non provoqué (2). Les enquêteurs d'EINSTEIN CHOICE ont assigné au hasard 3396 patients atteints de TEV pour recevoir soit du rivaroxaban une fois par jour (à des doses de 20 mg ou 10 mg) soit 100 mg d'aspirine. Avant l'inscription à EINSTEIN CHOICE, tous les patients de l'étude ont suivi un traitement anticoagulant de 6 à 12 mois et leurs prestataires étaient en équilibre quant à la nécessité d'une anticoagulation prolongée. Environ 60 % des patients de l'étude EINSTEIN CHOICE avaient subi une TEV provoquée. Une TEV récurrente symptomatique est survenue chez 17 des 1107 patients (1,5 %) recevant 20 mg de rivaroxaban et chez 13 des 1127 patients (1,2 %) recevant 10 mg de rivaroxaban et chez 50 des 1131 patients (4,4 %) recevant de l'aspirine à faible dose ( hazard ratio pour 20 mg de rivaroxaban versus aspirine, 0,34 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,20 à 0,59 ; hazard ratio pour 10 mg de rivaroxaban versus aspirine, 0,26 ; IC à 95 %, 0,14 à 0,47 ; P<0,001 pour les deux comparaisons). Les taux d'hémorragie majeure étaient similaires (0,5 % dans le groupe recevant 20 mg de rivaroxaban, 0,4 % dans le groupe recevant 10 mg de rivaroxaban et 0,3 % dans le groupe aspirine à faible dose) (2).

Les données de 4 553 patients de l'étude EINSTEIN CHOICE et de l'étude de traitement continu EINSTEIN VTE démontrent que les patients TEV provoqués avec des facteurs provoquant persistants ont une réduction de la récidive avec une anticoagulation de durée prolongée par rapport à l'aspirine à faible dose ou au placebo (1,5 % contre 4,9 %) (2 ,3). Les facteurs provoquants persistants courants comprenaient l'immobilité, l'obésité, l'insuffisance cardiaque et les troubles inflammatoires chroniques, tels que la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde. Bien qu'ils soient très répandus, les facteurs provoquants persistants sont rarement pris en compte lors de l'arrêt de l'anticoagulation chez les patients atteints de TEV provoquée qui ont terminé la durée typique de traitement de 3 à 6 mois. Les directives de 2016 de l'American College of Chest Physicians (ACCP) sur le traitement antithrombotique de la TEV ne font pas de distinction entre les facteurs de risque provocateurs transitoires et persistants et recommandent une anticoagulation de durée limitée pour les événements provoqués (4).

Cependant, une opinion émergente est que la durée optimale de l'anticoagulation chez les patients TEV provoqués devrait être déterminée sur la base des données des essais de durée prolongée sur le rivaroxaban (5). Une telle stratégie rompt avec la tradition de dichotomie entre TEV provoquée et non provoquée. Au contraire, les facteurs de risque persistants tels que l'insuffisance cardiaque, l'obésité, les antécédents familiaux de TEV, la thrombophilie acquise ou héréditaire et l'immobilisation sont intégrés dans le processus décisionnel pour les voies axées sur la prévention secondaire.

Une stratégie appropriée à long terme pour la prévention secondaire a été recommandée dans les directives de pratique clinique fondées sur des données probantes pour les patients atteints de TEV non provoquée (4). L'anticoagulation de longue durée avec la warfarine ou les anticoagulants oraux directs (AOD) est validée et recommandée pour la prévention de la TEV non provoquée récurrente chez les patients à faible risque de saignement (6). Cependant, les lignes directrices de pratique clinique fondées sur des données probantes actuelles sont inadéquates pour la prévention secondaire chez les patients atteints de TEV provoquée sur la base de plusieurs essais d'anticoagulation de durée prolongée qui incluaient des patients avec une TEV provoquée et non provoquée. Dans un essai contrôlé randomisé sur le rivaroxaban en prévention secondaire de longue durée chez des patients atteints de TVP provoquée (26 %) ou non provoquée (74 %), une TEV récurrente est survenue chez 8 patients (1,3 %) du groupe rivaroxaban contre 42 patients (7,1 %) %) dans le groupe placebo (risque relatif, 0,18 ; IC à 95 %, 0,09 à 0,39 ; P<0,001, réduction du risque relatif, 82 %) (3).

Dans une étude d'extension historique portant sur des patients atteints de TEV non provoquée, l'essai AMPLIFY-EXT a comparé deux doses d'apixaban (2,5 mg et 5 mg, deux fois par jour) à un placebo chez 2 486 patients atteints de TEV ayant terminé 6 à 12 mois de traitement anticoagulant et pour pour qui il y avait un équilibre clinique quant à la nécessité d'un traitement anticoagulant de longue durée pour la prévention secondaire (7). Une TEV récurrente symptomatique ou un décès par TEV est survenu chez 73 des 829 patients (8,8 %) qui recevaient le placebo contre 14 des 840 patients (1,7 %) qui recevaient 2,5 mg d'apixaban et 14 des 813 patients (1,7 %) qui recevaient 5 mg d'apixaban (p<0,001 pour les deux comparaisons). Dans l'analyse de Kaplan-Meier, le schéma posologique d'apixaban 2,5 mg deux fois par jour a démontré un taux d'hémorragie majeure et non majeure cliniquement pertinent similaire à celui du placebo. Alors qu'environ 9 % des patients de l'essai AMPLIFY-EXT présentaient des facteurs de risque transitoires ou réversibles de TEV, la population de TEV provoqués ne représentait qu'environ 200 patients et empêchait une analyse de grande puissance. De plus, l'intention de l'essai AMPLIFY-EXT était d'étudier la TEV non provoquée (7). Enfin, l'essai HI-PRO évalue un aspect plus complexe de la prévention secondaire de la TEV. Plutôt que d'utiliser la simple vue dichotomisée de la TEV comme provoquée ou non provoquée, HI-PRO se concentre sur la façon dont le risque de récidive chez les patients présentant des facteurs provoquants persistants peut être modulé par l'apixaban à faible dose. Le fondement de cette question est basé sur la direction actuelle dans laquelle le domaine de la TEV évolue (5) et soutenu par la classification ISTH plus solide sur le plan physiopathologique des facteurs de risque (1).

L'apixaban 2,5 mg deux fois par jour peut présenter des avantages supplémentaires pour la prévention secondaire de durée prolongée de la TEV par rapport au rivaroxaban 10 mg par jour (qui a l'approbation de la FDA américaine pour le traitement de durée prolongée). Apixaban est un schéma thérapeutique plus rationnel sur le plan pharmacocinétique, compte tenu de la demi-vie de ces deux AOD. Dans les essais de prévention des accidents vasculaires cérébraux de la fibrillation auriculaire, l'apixaban a démontré une fréquence relativement plus faible de saignements gastro-intestinaux par rapport à la warfarine (14-17). L'apixaban a moins d'effets secondaires hors cible que le rivaroxaban, ce qui peut provoquer des maux de tête sévères (nécessitant une TDM crânienne urgente) et des éruptions cutanées sévères.

Sur la base des preuves émergentes selon lesquelles les patients TEV provoqués peuvent nécessiter une anticoagulation de longue durée pour la prévention secondaire, la dose d'apixaban 2,5 mg deux fois par jour pourrait être un ajout essentiel à notre arsenal chez les personnes à haut risque de récidive lors de la transition des soins de la phase aiguë à la phase aiguë. la phase de traitement chronique. Cependant, cette hypothèse doit être testée dans un essai clinique. L'étude proposée est un essai contrôlé randomisé monocentrique mené au Brigham and Women's Hospital (BWH) pour évaluer la faisabilité de l'apixaban de faible intensité (2,5 mg deux fois par jour) dans une population d'étude composée exclusivement de patients TEV provoqués présentant un risque persistant de provocation. facteurs de TEV.

L'étude a les objectifs spécifiques suivants:

Objectif spécifique n° 1 : Comparer le taux de TEV symptomatique récurrent sur 12 mois chez les patients présentant une TEV provoquée et au moins un facteur provoquant persistant qui sont randomisés pour recevoir apixaban (2,5 mg par voie orale deux fois par jour) en monothérapie ou un placebo après avoir terminé au moins 3 mois d'anticoagulation thérapeutique et qui ont un faible risque hémorragique.

Hypothèse n°1 : Comparativement au placebo, l'apixaban oral (2,5 mg deux fois par jour) réduira le taux à 12 mois de TEV symptomatique chez les patients avec TEV provoquée et au moins un facteur provocant persistant qui ont terminé au moins 3 mois d'anticoagulation thérapeutique et qui ont un faible risque de saignement.

Objectif spécifique n° 2 : comparer le taux d'hémorragies majeures de l'ISTH sur 12 mois chez les patients présentant une TEV provoquée et au moins un facteur provoquant persistant qui sont randomisés pour recevoir soit apixaban (2,5 mg par voie orale deux fois par jour) en monothérapie, soit un placebo après avoir terminé au moins 3 mois d'anticoagulation thérapeutique et qui ont un faible risque hémorragique.

Hypothèse n°2 : Comparativement au placebo, l'apixaban oral (2,5 mg deux fois par jour) sera associé à un taux similaire d'hémorragie majeure ISTH à 12 mois chez les patients avec TEV provoquée et au moins un facteur provoquant persistant qui sont randomisés pour recevoir soit l'apixaban (2,5 mg par voie orale 2 fois par jour) en monothérapie ou en placebo après avoir terminé au moins 3 mois d'anticoagulation thérapeutique et qui ont un faible risque hémorragique.

Étudier le design

Étude américaine, monocentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo portant sur 600 patients portant sur l'apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour pour la prévention prolongée des récidives après une TEV provoquée chez des patients présentant au moins un facteur provoquant persistant qui ont terminé au moins 3 mois d'anticoagulation thérapeutique standard et qui ont un faible risque hémorragique.