Langanhaltendes Apixaban mit niedriger Intensität zur Verhinderung eines erneuten Auftretens bei Hochrisikopatienten mit provozierter venöser Thromboembolie (HI-PRO)

Provozierte venöse Thromboembolien (VTE) werden traditionell als vorübergehende akute Erkrankung betrachtet, die eine begrenzte Dauer einer Antikoagulanzientherapie erfordert. Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) nach einer größeren Operation, einem schweren Trauma oder Phasen der Immobilität werden im Allgemeinen mit einer zeitlich begrenzten Antikoagulation für 3 Monate behandelt. Patienten mit provozierter VTE wurden jedoch kürzlich als heterogene Population erkannt, die sich aus Patienten mit vorübergehend provozierenden und anhaltend provozierenden Risikofaktoren zusammensetzt (1). Gemeinsame Risikofaktoren bei provozierter VTE wie Fettleibigkeit, Immobilität, atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, chronische Lungenerkrankungen, chronische Nierenerkrankungen und entzündliche Erkrankungen tragen häufig eher zu einem dauerhaften als zu einem vorübergehenden Risiko bei. Darüber hinaus deuten epidemiologische Studien (8,9) und die randomisierte klinische Studie EINSTEIN CHOICE (3) darauf hin, dass VTE am besten als chronische Erkrankung mit periodischen Schüben charakterisiert werden kann. Eine wegweisende Analyse des dänischen Nationalregisters zeigte, dass Patienten, die an provozierter oder nicht provozierter VTE leiden, in den folgenden 30 Jahren ein erhöhtes Rezidivrisiko haben und dass rezidivierende LE eine erhöhte Sterblichkeit verursachen (10). Während die VTE-Rezidivrate bei unprovozierter VTE (auch als idiopathisch bezeichnet; unprovoziert impliziert, dass ein unmittelbarer Auslöser für die VTE nicht identifiziert werden kann) über 10 Jahre bei 30–50 % liegt, treten Rezidive bei etwa 20 % der Patienten über 10 Jahre nach a provoziertes Ereignis (provozierte VTE ist definiert als postoperativ, postschweres Trauma, posthospitalisiert oder im Zusammenhang mit Schwangerschaft, hormoneller Kontrazeption/Ersatztherapie oder Immobilität) (11-13). Basierend auf diesen Daten stellen provozierte VTE-Patienten eine Population dar, die anfällig für ein VTE-Rezidiv ist, insbesondere beim Übergang der Behandlung von der anfänglichen (akuten) Behandlungsphase in die chronische Behandlungsphase, zu welchem ​​Zeitpunkt die Antikoagulation bei den meisten dieser Patienten abgesetzt wird.

Die EINSTEIN CHOICE-Studie hat vor kurzem die Sicherheit und Wirksamkeit von Therapieschemata mit Antikoagulanzien in voller oder niedriger Intensität im Vergleich zu niedrig dosiertem Aspirin zur Sekundärprävention von VTE nach einem anfänglich provozierten oder nicht provozierten Ereignis bewertet (2). Die EINSTEIN CHOICE Prüfärzte ordneten 3396 Patienten mit VTE nach dem Zufallsprinzip zu, entweder einmal täglich Rivaroxaban (in Dosen von 20 mg oder 10 mg) oder 100 mg Aspirin zu erhalten. Vor der Aufnahme in EINSTEIN CHOICE absolvierten alle Studienpatienten eine 6- bis 12-monatige Antikoagulationstherapie, und ihre Betreuer waren sich hinsichtlich der Notwendigkeit einer verlängerten Antikoagulation einig. Ungefähr 60 % der Patienten in EINSTEIN CHOICE hatten eine provozierte VTE erlitten. Symptomatische rezidivierende VTE traten bei 17 von 1.107 Patienten (1,5 %) auf, die 20 mg Rivaroxaban erhielten, und bei 13 von 1.127 Patienten (1,2 %), die 10 mg Rivaroxaban erhielten, und bei 50 von 1.131 Patienten (4,4 %), die niedrig dosiertes Aspirin erhielten ( Hazard Ratio für 20 mg Rivaroxaban vs. Aspirin 0,34, 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,20 bis 0,59, Hazard Ratio für 10 mg Rivaroxaban vs. Aspirin 0,26, 95 % KI 0,14 bis 0,47, p < 0,001 für beide Vergleiche). Die Raten schwerer Blutungen waren ähnlich (0,5 % in der Gruppe, die 20 mg Rivaroxaban erhielt, 0,4 % in der Gruppe, die 10 mg Rivaroxaban erhielt, und 0,3 % in der Gruppe mit niedrig dosiertem Aspirin) (2).

Daten von 4.553 Patienten in EINSTEIN CHOICE und der EINSTEIN VTE Continued Treatment Study zeigen, dass bei provozierten VTE-Patienten mit anhaltenden provozierenden Faktoren eine Verringerung des Rezidivs bei verlängerter Antikoagulation im Vergleich zu niedrig dosiertem Aspirin oder Placebo (1,5 % vs. 4,9 %) (2 ,3). Häufige anhaltende provozierende Faktoren waren Immobilität, Fettleibigkeit, Herzinsuffizienz und chronisch entzündliche Erkrankungen wie Morbus Crohn und rheumatoide Arthritis. Trotz ihrer hohen Prävalenz werden anhaltende provozierende Faktoren beim Absetzen der Antikoagulation bei Patienten mit provozierter VTE, die die typische Behandlungsdauer von 3 bis 6 Monaten abgeschlossen haben, selten berücksichtigt. Die Leitlinien des American College of Chest Physicians (ACCP) von 2016 zur antithrombotischen Therapie bei VTE unterscheiden nicht zwischen vorübergehenden und anhaltenden provozierenden Risikofaktoren und empfehlen eine zeitlich begrenzte Antikoagulation für provozierte Ereignisse (4).

Es kristallisiert sich jedoch die Meinung heraus, dass die optimale Dauer der Antikoagulation bei Patienten mit provozierter VTE auf der Grundlage von Daten aus den Rivaroxaban-Studien mit verlängerter Dauer bestimmt werden sollte (5). Eine solche Strategie bricht mit der Tradition der Dichotomisierung von VTE als provoziert oder nicht provoziert. Vielmehr werden persistierende Risikofaktoren wie Herzinsuffizienz, Adipositas, VTE in der Familienanamnese, erworbene oder hereditäre Thrombophilie und Immobilisierung in den Entscheidungsprozess für Wege mit Fokus auf Sekundärprävention einbezogen.

In evidenzbasierten Leitlinien für die klinische Praxis wird für Patienten mit unprovozierter VTE eine geeignete Langzeitstrategie zur Sekundärprävention empfohlen (4). Eine Langzeitantikoagulation mit Warfarin oder den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) ist validiert und wird zur Prävention rezidivierender unprovozierter VTE bei Patienten mit geringem Blutungsrisiko empfohlen (6). Allerdings sind aktuelle evidenzbasierte klinische Praxisleitlinien für die Sekundärprävention bei Patienten mit provozierter VTE unzureichend, basierend auf mehreren Antikoagulationsstudien mit verlängerter Dauer, die Patienten mit provozierter und nicht provozierter VTE einschlossen. In einer randomisierten kontrollierten Studie mit Rivaroxaban zur Langzeitprävention bei Patienten mit entweder provozierter (26 %) oder nicht provozierter (74 %) TVT traten rezidivierende VTE bei 8 Patienten (1,3 %) in der Rivaroxaban-Gruppe auf, verglichen mit 42 Patienten (7.1 %) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,18; 95 % KI 0,09 bis 0,39; P < 0,001, relative Risikoreduktion 82 %) (3).

In einer wegweisenden Verlängerungsstudie mit Patienten mit unprovozierter VTE verglich die AMPLIFY-EXT-Studie zwei Dosen von Apixaban (2,5 mg und 5 mg, zweimal täglich) mit Placebo bei 2486 Patienten mit VTE, die eine 6- bis 12-monatige Antikoagulationstherapie abgeschlossen hatten die hinsichtlich der Notwendigkeit einer Langzeittherapie mit Antikoagulanzien zur Sekundärprävention klinisch ausgeglichen waren (7). Symptomatische rezidivierende VTE oder Tod durch VTE traten bei 73 der 829 Patienten (8,8 %) auf, die Placebo erhielten, gegenüber 14 der 840 Patienten (1,7 %), die 2,5 mg Apixaban erhielten, und 14 der 813 Patienten (1,7 %), die dies taten erhielten 5 mg Apixaban (p < 0,001 für beide Vergleiche). In der Kaplan-Meier-Analyse zeigte das Regime mit Apixaban 2,5 mg zweimal täglich eine größere und klinisch relevante nicht größere Blutungsrate ähnlich der von Placebo. Während etwa 9 % der Patienten in der AMPLIFY-EXT-Studie vorübergehende oder reversible Risikofaktoren für VTE aufwiesen, machte die provozierte VTE-Population nur etwa 200 Patienten aus und schloss eine fundierte Analyse aus. Darüber hinaus bestand die Absicht der AMPLIFY-EXT-Studie darin, unprovozierte VTE zu untersuchen (7). Schließlich bewertet die HI-PRO-Studie einen komplexeren Aspekt der VTE-Sekundärprävention. Anstatt die einfache dichotomisierte Sichtweise von VTE als provoziert oder nicht provoziert zu verwenden, konzentriert sich HI-PRO darauf, wie das Rezidivrisiko bei Patienten mit anhaltenden provozierenden Faktoren durch niedrig dosiertes Apixaban moduliert werden kann. Die Grundlage dieser Fragestellung basiert auf der aktuellen Richtung, in die sich der Bereich der VTE bewegt (5) und wird durch die pathophysiologisch fundiertere ISTH-Klassifikation der Risikofaktoren unterstützt (1).

Apixaban 2,5 mg zweimal täglich kann im Vergleich zu Rivaroxaban 10 mg täglich (das von der US-amerikanischen FDA für die Langzeittherapie zugelassen ist) zusätzliche Vorteile für die Langzeit-Sekundärprävention von VTE haben. Apixaban ist angesichts der Halbwertszeit dieser beiden DOACs ein pharmakokinetisch rationaleres Regime. In Studien zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern zeigte Apixaban im Vergleich zu Warfarin eine relativ geringere Häufigkeit von gastrointestinalen Blutungen (14-17). Apixaban hat weniger Off-Target-Nebenwirkungen als Rivaroxaban, das starke Kopfschmerzen (die eine dringende Kopf-CT erforderlich machen) und schweren Hautausschlag verursachen kann.

Basierend auf den sich abzeichnenden Erkenntnissen, dass Patienten mit provozierter VTE möglicherweise eine Antikoagulation mit verlängerter Dauer zur Sekundärprävention benötigen, könnte die Dosis von Apixaban 2,5 mg zweimal täglich eine entscheidende Ergänzung unseres Arsenals bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko beim Übergang der Behandlung von der akuten zur Behandlung sein die chronische Behandlungsphase. Diese Hypothese muss jedoch in einer klinischen Studie überprüft werden. Die vorgeschlagene Studie ist eine monozentrische, randomisierte kontrollierte Studie, die am Brigham and Women's Hospital (BWH) durchgeführt wird, um die Machbarkeit von Apixaban mit niedriger Intensität (2,5 mg zweimal täglich) in einer Studienpopulation zu bewerten, die ausschließlich aus provozierten VTE-Patienten mit anhaltend provozierendem Risiko besteht Faktoren für VTE.

Die Studie hat die folgenden spezifischen Ziele:

Spezifisches Ziel Nr. 1: Vergleich der 12-Monats-Rate rezidivierender symptomatischer VTE bei Patienten mit provozierter VTE und mindestens einem anhaltenden provozierenden Faktor, die nach Abschluss von mindestens 3 randomisiert entweder Apixaban (2,5 mg p.o. zweimal täglich) als Monotherapie oder Placebo erhalten Monaten therapeutischer Antikoagulation und die ein geringes Blutungsrisiko haben.

Hypothese Nr. 1: Verglichen mit Placebo wird orales Apixaban (2,5 mg zweimal täglich) die 12-Monats-Rate symptomatischer VTE bei Patienten mit provozierter VTE und mindestens einem anhaltenden provozierenden Faktor verringern, die eine mindestens 3-monatige therapeutische Antikoagulation abgeschlossen haben und die haben ein geringes Blutungsrisiko.

Spezifisches Ziel Nr. 2: Vergleich der 12-Monats-Rate schwerer ISTH-Blutungen bei Patienten mit provozierter VTE und mindestens einem anhaltenden provozierenden Faktor, die nach Abschluss von mindestens 3 randomisiert entweder Apixaban (2,5 mg p.o. zweimal täglich) als Monotherapie oder Placebo erhalten Monaten therapeutischer Antikoagulation und die ein geringes Blutungsrisiko haben.

Hypothese Nr. 2: Im Vergleich zu Placebo wird orales Apixaban (2,5 mg zweimal täglich) bei Patienten mit provozierter VTE und mindestens einem anhaltenden provozierenden Faktor, die entweder Apixaban (2,5 mg oral zweimal täglich) als Monotherapie oder Placebo nach Abschluss einer mindestens 3-monatigen therapeutischen Antikoagulation und die ein geringes Blutungsrisiko haben.

Studiendesign

600 Patienten US-basierte, monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Apixaban 2,5 mg p.o. zweimal täglich zur verlängerten Rezidivprophylaxe nach provozierter VTE bei Patienten mit mindestens einem anhaltenden provozierenden Faktor, die mindestens abgeschlossen haben 3 Monate therapeutische Standard-Antikoagulation erhalten haben und ein geringes Blutungsrisiko haben.