Apixabán de baja intensidad y duración extendida para prevenir la recurrencia en pacientes de alto riesgo con tromboembolismo venoso provocado (HI-PRO)

El tromboembolismo venoso provocado (TEV) se considera tradicionalmente un trastorno agudo transitorio que requiere una duración limitada de la terapia anticoagulante. Los pacientes que sufren trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) después de una cirugía mayor, un traumatismo mayor o períodos de inmovilidad generalmente se tratan con anticoagulación de tiempo limitado durante 3 meses. Sin embargo, los pacientes con TEV provocada recientemente han sido reconocidos como una población heterogénea compuesta por aquellos con factores de riesgo provocadores transitorios y persistentes (1). Los factores de riesgo comunes en el TEV provocado, como la obesidad, la inmovilidad, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad pulmonar crónica, la enfermedad renal crónica y los trastornos inflamatorios, contribuyen con frecuencia a un riesgo duradero en lugar de transitorio. Además, los estudios epidemiológicos (8,9) y el ensayo clínico aleatorizado EINSTEIN CHOICE (3) sugieren que la TEV se caracteriza mejor como un trastorno crónico con recaídas periódicas. Un análisis histórico del Registro Nacional Danés demostró que los pacientes que sufren TEV provocada o no provocada tienen un mayor riesgo de recurrencia durante los siguientes 30 años y que la EP recurrente provoca una mayor mortalidad (10). Si bien la tasa de recurrencia de TEV oscila entre el 30 % y el 50 % durante 10 años para TEV no provocado (también denominado idiopático; no provocado implica que no se puede identificar un desencadenante inmediato del TEV), los eventos recurrentes ocurren en aproximadamente el 20 % de los pacientes durante 10 años después de una evento provocado (la TEV provocada se define como postoperatoria, postraumática mayor, posthospitalaria o relacionada con el embarazo, anticoncepción hormonal/terapia de reemplazo o inmovilidad) (11-13). Según estos datos, los pacientes con TEV provocado representan una población vulnerable a la recurrencia de TEV, especialmente en la transición de la atención desde la fase de tratamiento inicial (aguda) a la fase de tratamiento crónico, momento en el que se interrumpe la anticoagulación en la mayoría de estos pacientes.

El ensayo EINSTEIN CHOICE evaluó recientemente la seguridad y eficacia de los regímenes de terapia anticoagulante de intensidad total o baja versus aspirina en dosis baja para la prevención secundaria de TEV después de un evento inicial provocado o no provocado (2). Los investigadores de EINSTEIN CHOICE asignaron al azar a 3396 pacientes con TEV para recibir rivaroxabán una vez al día (en dosis de 20 mg o 10 mg) o 100 mg de aspirina. Antes de la inscripción en EINSTEIN CHOICE, todos los pacientes del estudio completaron de 6 a 12 meses de terapia de anticoagulación y sus proveedores estaban en equilibrio con respecto a la necesidad de una anticoagulación prolongada. Aproximadamente el 60% de los pacientes en EINSTEIN CHOICE habían sufrido TEV provocado. La TEV recurrente sintomática ocurrió en 17 de 1107 pacientes (1,5 %) que recibieron 20 mg de rivaroxabán y en 13 de 1127 pacientes (1,2 %) que recibieron 10 mg de rivaroxabán, y en 50 de 1131 pacientes (4,4 %) que recibieron aspirina en dosis bajas ( cociente de riesgos instantáneos para 20 mg de rivaroxabán frente a aspirina, 0,34; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,20 a 0,59; cociente de riesgos instantáneos para 10 mg de rivaroxabán frente a aspirina, 0,26; IC del 95 %, 0,14 a 0,47; P<0,001 para ambas comparaciones). Las tasas de hemorragia mayor fueron similares (0,5 % en el grupo que recibió 20 mg de rivaroxabán, 0,4 % en el grupo que recibió 10 mg de rivaroxabán y 0,3 % en el grupo de dosis bajas de aspirina) (2).

Los datos de 4553 pacientes en EINSTEIN CHOICE y el Estudio de tratamiento continuo de TEV EINSTEIN demuestran que los pacientes de TEV provocado con factores persistentes que provocan tienen una reducción en la recurrencia con anticoagulación de duración prolongada en comparación con dosis bajas de aspirina o placebo (1,5 % frente a 4,9 %) (2 ,3). Los factores desencadenantes persistentes comunes incluyeron inmovilidad, obesidad, insuficiencia cardíaca y trastornos inflamatorios crónicos, como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide. A pesar de ser muy prevalentes, los factores persistentes que provocan rara vez se consideran cuando se interrumpe la anticoagulación en pacientes con TEV provocada que han completado la duración típica de 3 a 6 meses de la terapia. Las pautas del American College of Chest Physicians (ACCP) de 2016 sobre terapia antitrombótica para TEV no distinguen entre factores de riesgo provocadores transitorios y persistentes y recomiendan anticoagulación de duración limitada para eventos provocados (4).

Sin embargo, una opinión emergente es que la duración óptima de la anticoagulación en pacientes con TEV provocada debe determinarse en función de los datos de los ensayos de duración prolongada con rivaroxabán (5). Esta estrategia rompe con la tradición de dicotomizar la TEV en provocada o no provocada. Más bien, los factores de riesgo persistentes como la insuficiencia cardíaca, la obesidad, los antecedentes familiares de TEV, la trombofilia hereditaria o adquirida y la inmovilización se incorporan al proceso de toma de decisiones para las vías centradas en la prevención secundaria.

Una estrategia adecuada a largo plazo para la prevención secundaria se ha recomendado en las guías de práctica clínica basadas en la evidencia para pacientes con TEV no provocada (4). La anticoagulación de duración prolongada con warfarina o los anticoagulantes orales directos (ACOD) está validada y recomendada para la prevención de la TEV recurrente no provocada en pacientes con bajo riesgo de hemorragia (6). Sin embargo, las guías de práctica clínica actuales basadas en la evidencia son inadecuadas para la prevención secundaria en pacientes con TEV provocada según varios ensayos de anticoagulación de duración prolongada que incluyeron pacientes con TEV provocada y no provocada. En un ensayo controlado aleatorizado de rivaroxabán para la prevención secundaria de duración prolongada en pacientes con TVP provocada (26 %) o no provocada (74 %), se produjo TEV recurrente en 8 pacientes (1,3 %) en el grupo de rivaroxabán en comparación con 42 pacientes (7,1 %). %) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,18; IC del 95 %, de 0,09 a 0,39; P<0,001, reducción del riesgo relativo, 82 %) (3).

En un ensayo de extensión histórico de pacientes con TEV no provocado, el ensayo AMPLIFY-EXT comparó dos dosis de apixabán (2,5 mg y 5 mg, dos veces al día) con placebo en 2486 pacientes con TEV que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante y para quienes existían equilibrio clínico con respecto a la necesidad de una terapia anticoagulante de duración prolongada para la prevención secundaria (7). La TEV recurrente sintomática o la muerte por TEV se produjeron en 73 de los 829 pacientes (8,8 %) que recibían placebo frente a 14 de los 840 pacientes (1,7 %) que recibían 2,5 mg de apixabán y 14 de los 813 pacientes (1,7 %) que recibían estaban recibiendo 5 mg de apixabán (p<0,001 para ambas comparaciones). En el análisis de Kaplan-Meier, el régimen de apixabán de 2,5 mg dos veces al día demostró una tasa de hemorragia mayor y menor clínicamente relevante similar a la del placebo. Si bien aproximadamente el 9 % de los pacientes en el ensayo AMPLIFY-EXT tenían factores de riesgo transitorios o reversibles de TEV, la población de TEV provocada solo representó aproximadamente 200 pacientes y excluyó un análisis con buena potencia. Además, la intención del ensayo AMPLIFY-EXT era estudiar el TEV no provocado (7). Finalmente, el ensayo HI-PRO está evaluando un aspecto más complejo de la prevención secundaria de TEV. En lugar de utilizar la simple visión dicotómica de la TEV como provocada o no provocada, HI-PRO se centra en cómo el apixabán en dosis bajas puede modular el riesgo de recurrencia en pacientes con factores provocadores persistentes. La base de esta pregunta se basa en la dirección actual en la que se está moviendo el campo de TEV (5) y está respaldada por la clasificación ISTH de factores de riesgo más fisiopatológicamente sólida (1).

El apixabán de 2,5 mg dos veces al día puede tener ventajas adicionales para la prevención secundaria prolongada de la TEV en comparación con el rivaroxabán de 10 mg diarios (que cuenta con la aprobación de la FDA de EE. UU. para el tratamiento de duración prolongada). Apixabán es un régimen más racional desde el punto de vista farmacocinético, dada la vida media de estos dos DOAC. En ensayos de prevención de accidentes cerebrovasculares de fibrilación auricular, apixabán demostró una frecuencia relativamente menor de hemorragia gastrointestinal en comparación con warfarina (14-17). El apixabán tiene menos efectos secundarios que el rivaroxabán, que puede causar dolor de cabeza intenso (que requiere una tomografía computarizada de la cabeza urgente) y erupción cutánea grave.

Con base en la evidencia emergente de que los pacientes con TEV provocado pueden requerir anticoagulación de duración prolongada para la prevención secundaria, la dosis de 2,5 mg de apixabán dos veces al día podría ser una adición crítica a nuestro arsenal en pacientes con alto riesgo de recurrencia en la transición de la atención de agudo a agudo. la fase de tratamiento crónico. Sin embargo, esta hipótesis necesita ser probada en un ensayo clínico. El estudio propuesto es un ensayo controlado aleatorizado de un solo centro realizado en el Brigham and Women's Hospital (BWH) para evaluar la viabilidad de apixaban de baja intensidad (2,5 mg dos veces al día) en una población de estudio compuesta exclusivamente por pacientes con TEV provocada con riesgo de provocación persistente. factores de TEV.

El estudio tiene los siguientes objetivos específicos:

Objetivo específico n.º 1: comparar la tasa de TEV sintomática recurrente a 12 meses en pacientes con TEV provocado y al menos un factor provocador persistente que se aleatorizaron para recibir apixabán (2,5 mg por vía oral dos veces al día) como monoterapia o placebo después de completar al menos 3 meses de anticoagulación terapéutica y que tienen bajo riesgo de sangrado.

Hipótesis n.º 1: en comparación con el placebo, el apixabán oral (2,5 mg dos veces al día) reducirá la tasa de TEV sintomática a los 12 meses en pacientes con TEV provocada y al menos un factor provocador persistente que hayan completado al menos 3 meses de anticoagulación terapéutica y que tienen un bajo riesgo de sangrado.

Objetivo específico n.º 2: comparar la tasa de hemorragia mayor ISTH a 12 meses en pacientes con TEV provocado y al menos un factor provocador persistente que se aleatorizaron a apixabán (2,5 mg por vía oral dos veces al día) como monoterapia o placebo después de completar al menos 3 meses de anticoagulación terapéutica y que tienen bajo riesgo de sangrado.

Hipótesis n.º 2: en comparación con el placebo, el apixabán oral (2,5 mg dos veces al día) se asociará con una tasa similar de sangrado mayor ISTH a los 12 meses en pacientes con TEV provocada y al menos un factor provocador persistente que se aleatorizan a apixabán (2,5 mg por vía oral dos veces al día) como monoterapia o placebo después de completar al menos 3 meses de anticoagulación terapéutica y que tienen un bajo riesgo de sangrado.

Diseño del estudio

Estudio de 600 pacientes, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en EE. UU. de apixaban 2,5 mg por vía oral dos veces al día para la prevención prolongada de la recurrencia después de TEV provocada en pacientes con al menos un factor provocador persistente que han completado al menos 3 meses de anticoagulación terapéutica estándar y que tienen bajo riesgo de sangrado.