Forlenget varighet av lavintensiv apixaban for å forhindre tilbakefall hos høyrisikopasienter med provosert venøs tromboembolisme (HI-PRO)

Provosert venøs tromboembolisme (VTE) anses tradisjonelt som en forbigående akutt lidelse som krever en begrenset varighet av antikoagulantbehandling. Pasienter som lider av dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) etter større operasjoner, større traumer eller perioder med immobilitet, behandles vanligvis med tidsbegrenset antikoagulasjon i 3 måneder. Imidlertid har provoserte VTE-pasienter nylig blitt anerkjent som en heterogen populasjon bestående av de med forbigående provoserende og vedvarende provoserende risikofaktorer (1). Vanlige risikofaktorer ved provosert VTE som fedme, immobilitet, aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, hjertesvikt, kronisk lungesykdom, kronisk nyresykdom og inflammatoriske lidelser bidrar ofte til en varig snarere enn forbigående risiko. Videre tyder epidemiologiske studier (8,9) og den randomiserte kliniske studien EINSTEIN CHOICE (3) på at VTE best karakteriseres som en kronisk lidelse med periodiske tilbakefall. En landemerkeanalyse i det danske folkeregisteret viste at pasienter som lider av provosert eller uprovosert VTE har økt risiko for residiv i løpet av de påfølgende 30 årene, og at tilbakevendende PE forårsaker økt dødelighet (10). Mens frekvensen av VTE-residiv varierer 30-50 % over 10 år for uprovosert VTE (også kalt idiopatisk; uprovosert innebærer at en umiddelbar trigger for VTE ikke kan identifiseres), forekommer tilbakevendende hendelser hos omtrent 20 % av pasientene over 10 år etter en provosert hendelse (provosert VTE er definert som postoperativt, post-større traume, post-hospitalisering eller relatert til graviditet, hormonell prevensjon/erstatningsterapi eller immobilitet) (11-13). Basert på disse dataene representerer provoserte VTE-pasienter en populasjon som er sårbar for VTE-residiv, spesielt ved overgangen av omsorg fra den innledende (akutt) behandlingsfasen til den kroniske behandlingsfasen, hvor antikoagulasjon avbrytes hos de fleste av disse pasientene.

EINSTEIN CHOICE-studien evaluerte nylig sikkerheten og effekten av regimer med full- eller lavere intensitet antikoagulantbehandling versus lavdose aspirin for sekundær forebygging av VTE etter en initial provosert eller uprovosert hendelse (2). EINSTEIN CHOICE-etterforskerne tildelte tilfeldig 3396 pasienter med VTE til å motta enten rivaroxaban én gang daglig (i doser på 20 mg eller 10 mg) eller 100 mg aspirin. Før de ble registrert i EINSTEIN CHOICE, fullførte alle studiepasientene 6 til 12 måneder med antikoagulasjonsbehandling, og leverandørene deres var i balanse med hensyn til behovet for utvidet antikoagulasjon. Omtrent 60 % av pasientene i EINSTEIN CHOICE hadde lidd av provosert VTE. Symptomatisk tilbakevendende VTE forekom hos 17 av 1107 pasienter (1,5 %) som fikk 20 mg rivaroksaban og hos 13 av 1127 pasienter (1,2 %) som fikk 10 mg rivaroksaban, og hos 50 av 1131 pasienter (4,4 %) som fikk aspirerende lavdose fareforhold for 20 mg rivaroksaban vs. aspirin, 0,34; 95 % konfidensintervall [KI], 0,20 til 0,59; fareforhold for 10 mg rivaroksaban vs. aspirin, 0,26; 95 % KI, 0,074 til 1, for 0,074; begge sammenligningene). Hyppigheten av større blødninger var like (0,5 % i gruppen som fikk 20 mg rivaroksaban, 0,4 % i gruppen som fikk 10 mg rivaroksaban og 0,3 % i lavdose-aspiringruppen) (2).

Data fra 4 553 pasienter i EINSTEIN CHOICE og EINSTEIN VTE Continued Treatment Study viser at provoserte VTE-pasienter med vedvarende provoserende faktorer har en reduksjon i tilbakefall med langvarig antikoagulasjon sammenlignet med lavdose aspirin eller placebo (1,5 % vs. 4,9 %) (2 ,3). Vanlige vedvarende provoserende faktorer inkluderte immobilitet, fedme, hjertesvikt og kroniske inflammatoriske lidelser, som Crohns sykdom og revmatoid artritt. Til tross for at de er svært utbredt, vurderes vedvarende provoserende faktorer sjelden ved seponering av antikoagulasjon hos pasienter med provosert VTE som har fullført den typiske 3- til 6-måneders behandlingsvarigheten. 2016 American College of Chest Physicians (ACCP) retningslinjer for antitrombotisk terapi for VTE skiller ikke mellom forbigående og vedvarende provoserende risikofaktorer og anbefaler antikoagulasjon med begrenset varighet for provoserte hendelser (4).

Imidlertid er en ny oppfatning at optimal varighet av antikoagulasjon hos provoserte VTE-pasienter bør bestemmes basert på data fra rivaroksaban-studiene med utvidet varighet (5). En slik strategi bryter fra tradisjonen med å dikotomisere VTE som provosert eller uprovosert. Snarere er vedvarende risikofaktorer som hjertesvikt, fedme, familiehistorie med VTE, ervervet eller arvelig trombofili og immobilisering inkorporert i beslutningsprosessen for veier fokusert på sekundær forebygging.

En egnet langsiktig strategi for sekundær forebygging er anbefalt i evidensbaserte kliniske retningslinjer for pasienter med uprovosert VTE (4). Forlenget antikoagulasjon med warfarin eller de direkte orale antikoagulantia (DOAC) er validert og anbefalt for forebygging av tilbakevendende uprovosert VTE hos pasienter med lav blødningsrisiko (6). Gjeldende evidensbaserte retningslinjer for klinisk praksis er imidlertid utilstrekkelige for sekundær forebygging hos pasienter med provosert VTE basert på flere langvarige antikoagulasjonsstudier som inkluderte pasienter med provosert og uprovosert VTE. I en randomisert kontrollert studie med rivaroksaban for forlenget sekundær forebygging hos pasienter med enten provosert (26 %) eller uprovosert (74 %) DVT, forekom tilbakevendende VTE hos 8 pasienter (1,3 %) i rivaroksaban-gruppen sammenlignet med 42 pasienter (7,1) %) i placebogruppen (hazard ratio, 0,18; 95 % KI, 0,09 til 0,39; P<0,001, relativ risikoreduksjon, 82 %) (3).

I en landemerke-forlengelsesstudie med pasienter med uprovosert VTE, sammenlignet AMPLIFY-EXT-studien to doser apiksaban (2,5 mg og 5 mg, to ganger daglig) med placebo hos 2486 pasienter med VTE som hadde fullført 6 til 12 måneders antikoagulasjonsbehandling og for som det var klinisk likevekt med hensyn til behovet for langvarig antikoagulantbehandling for sekundær forebygging (7). Symptomatisk tilbakevendende VTE eller død fra VTE forekom hos 73 av de 829 pasientene (8,8 %) som fikk placebo versus 14 av de 840 pasientene (1,7 %) som fikk 2,5 mg apixaban og 14 av de 813 pasientene (1,7 %) som fikk 5 mg apixaban (p<0,001 for begge sammenligningene). I Kaplan-Meier-analyse viste apiksaban 2,5 mg regimet to ganger daglig en større og klinisk relevant ikke-større blødningsrate tilsvarende den for placebo. Mens omtrent 9 % av pasientene i AMPLIFY-EXT-studien hadde forbigående eller reversible risikofaktorer for VTE, utgjorde den provoserte VTE-populasjonen bare omtrent 200 pasienter og utelukket en veldrevet analyse. Videre var intensjonen med AMPLIFY-EXT studien å studere uprovosert VTE (7). Til slutt evaluerer HI-PRO-studien et mer komplekst aspekt av VTE sekundær forebygging. I stedet for å bruke det enkle dikotomiserte synet på VTE som provosert eller uprovosert, fokuserer HI-PRO på hvordan risikoen for tilbakefall hos pasienter med vedvarende provoserende faktorer kan moduleres av lavdose apixaban. Grunnlaget for dette spørsmålet er basert på den nåværende retningen som feltet VTE beveger seg i (5) og støttet av den mer patofysiologisk forsvarlige ISTH-klassifiseringen av risikofaktorer (1).

Apixaban 2,5 mg to ganger daglig kan ha ytterligere fordeler for forlenget sekundær forebygging av VTE sammenlignet med rivaroxaban 10 mg daglig (som har amerikansk FDA-godkjenning for langvarig behandling). Apixaban er et mer farmakokinetisk rasjonelt regime, gitt halveringstiden til disse to DOAC-ene. I studier med slagforebygging av atrieflimmer viste apixaban en relativt lavere frekvens av gastrointestinal blødning sammenlignet med warfarin (14-17). Apixaban har færre bivirkninger utenfor målet enn rivaroksaban, som kan forårsake alvorlig hodepine (krever akutt hode-CT) og alvorlig utslett.

Basert på nye bevis for at provoserte VTE-pasienter kan trenge langvarig antikoagulasjon for sekundær forebygging, kan dosen av apixaban 2,5 mg to ganger daglig være et kritisk tillegg til vårt armamentarium hos de med høy risiko for tilbakefall ved overgangen fra akutt til behandling. den kroniske behandlingsfasen. Imidlertid må denne hypotesen testes i en klinisk studie. Den foreslåtte studien er et enkeltsenter, randomisert kontrollert studie utført ved Brigham and Women's Hospital (BWH) for å evaluere gjennomførbarheten av lavintensitetsapiksaban (2,5 mg to ganger daglig) i en studiepopulasjon som utelukkende består av provoserte VTE-pasienter med vedvarende provoserende risiko faktorer for VTE.

Studien har følgende spesifikke mål:

Spesifikt mål #1: Å sammenligne 12-måneders rate av tilbakevendende symptomatisk VTE hos pasienter med provosert VTE og minst én vedvarende provoserende faktor som er randomisert til enten apiksaban (2,5 mg oralt to ganger daglig) som monoterapi eller placebo etter å ha fullført minst 3 måneder med terapeutisk antikoagulasjon og som har lav risiko for blødning.

Hypotese #1: Sammenlignet med placebo vil oral apixaban (2,5 mg to ganger daglig) redusere 12-månedersfrekvensen av symptomatisk VTE hos pasienter med provosert VTE og minst én vedvarende provoserende faktor som har fullført minst 3 måneder med terapeutisk antikoagulasjon og som har lav risiko for blødning.

Spesifikt mål #2: Å sammenligne 12-måneders frekvensen av ISTH større blødninger hos pasienter med provosert VTE og minst én vedvarende provoserende faktor som er randomisert til enten apixaban (2,5 mg oralt to ganger daglig) som monoterapi eller placebo etter å ha fullført minst 3 måneder med terapeutisk antikoagulasjon og som har lav risiko for blødning.

Hypotese #2: Sammenlignet med placebo, vil oral apiksaban (2,5 mg to ganger daglig) være assosiert med en tilsvarende hyppighet av ISTH større blødninger etter 12 måneder hos pasienter med provosert VTE og minst én vedvarende provoserende faktor som er randomisert til enten apiksaban (2,5) mg oralt to ganger daglig) som monoterapi eller placebo etter å ha fullført minst 3 måneder med terapeutisk antikoagulasjon og som har lav risiko for blødning.

Studere design

600 pasienter USA-basert, enkeltsenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie av apixaban 2,5 mg oralt to ganger daglig for utvidet forebygging av tilbakefall etter provosert VTE hos pasienter med minst én vedvarende provoserende faktor som har fullført minst 3 måneder med standard terapeutisk antikoagulasjon og som har lav blødningsrisiko.