Apixaban med længere varighed af lav intensitet for at forhindre tilbagefald hos højrisikopatienter med provokeret venøs tromboembolisme (HI-PRO)

Provokeret venøs tromboemboli (VTE) betragtes traditionelt som en forbigående akut lidelse, der kræver en begrænset varighed af antikoagulantbehandling. Patienter, der lider af dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) efter større operationer, større traumer eller perioder med immobilitet, behandles generelt med tidsbegrænset antikoagulering i 3 måneder. Imidlertid er provokerede VTE-patienter for nylig blevet anerkendt som en heterogen population bestående af dem med forbigående provokerende og vedvarende provokerende risikofaktorer (1). Almindelige risikofaktorer ved fremkaldt VTE såsom fedme, immobilitet, aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, hjertesvigt, kronisk lungesygdom, kronisk nyresygdom og inflammatoriske lidelser bidrager ofte til en vedvarende snarere end forbigående risiko. Endvidere tyder epidemiologiske undersøgelser (8,9) og det randomiserede kliniske forsøg EINSTEIN CHOICE (3) på, at VTE bedst karakteriseres som en kronisk lidelse med periodiske tilbagefald. En skelsættende analyse fra Folkeregisteret viste, at patienter, der lider af provokeret eller uprovokeret VTE, har en øget risiko for recidiv over de efterfølgende 30 år, og at recidiverende PE forårsager øget dødelighed (10). Mens frekvensen af ​​VTE-tilbagefald varierer 30-50 % over 10 år for uprovokeret VTE (også kaldet idiopatisk; uprovokeret betyder, at en umiddelbar udløser for VTE ikke kan identificeres), forekommer tilbagevendende hændelser hos omkring 20 % af patienterne over 10 år efter en provokeret hændelse (fremkaldt VTE er defineret som postoperativt, post-større traume, post-hospitalisering eller relateret til graviditet, hormonel prævention/erstatningsterapi eller immobilitet) (11-13). Baseret på disse data repræsenterer provokerede VTE-patienter en population, der er sårbar over for VTE-tilbagefald, især ved overgangen af ​​plejen fra den indledende (akutte) behandlingsfase til den kroniske behandlingsfase, hvor antikoagulering seponeres hos de fleste af disse patienter.

EINSTEIN CHOICE-studiet evaluerede for nylig sikkerheden og effektiviteten af ​​regimer med fuld- eller lavere intensitet antikoagulantbehandling versus lavdosis aspirin til sekundær forebyggelse af VTE efter en indledende fremkaldt eller uprovokeret hændelse (2). EINSTEIN CHOICE-forskerne tildelte tilfældigt 3396 patienter med VTE til at modtage enten rivaroxaban én gang dagligt (i doser på 20 mg eller 10 mg) eller 100 mg aspirin. Før indskrivningen i EINSTEIN CHOICE gennemførte alle undersøgelsespatienter 6 til 12 måneders antikoagulationsbehandling, og deres udbydere var i ligevægt med hensyn til behovet for udvidet antikoagulering. Ca. 60 % af patienterne i EINSTEIN CHOICE havde lidt provokeret VTE. Symptomatisk tilbagevendende VTE forekom hos 17 ud af 1107 patienter (1,5 %), der fik 20 mg rivaroxaban og hos 13 ud af 1127 patienter (1,2 %), der fik 10 mg rivaroxaban, og hos 50 ud af 1131 patienter (4,4 %), der modtog aspirerende lavdosis (4,4 %) hazard ratio for 20 mg rivaroxaban vs. aspirin, 0,34; 95 % konfidensinterval [CI], 0,20 til 0,59; hazard ratio for 10 mg rivaroxaban vs. aspirin, 0,26; begge sammenligninger). Hyppigheden af ​​større blødninger var ens (0,5 % i gruppen, der fik 20 mg rivaroxaban, 0,4 % i gruppen, der fik 10 mg rivaroxaban, og 0,3 % i lavdosis-aspiringruppen) (2).

Data fra 4.553 patienter i EINSTEIN CHOICE og EINSTEIN VTE Continued Treatment Study viser, at provokerede VTE-patienter med vedvarende provokerende faktorer har en reduktion i tilbagefald med forlænget varighed af antikoagulering sammenlignet med lavdosis aspirin eller placebo (1,5 % vs. 4,9 %) (2 ,3). Almindelige vedvarende provokerende faktorer omfattede immobilitet, fedme, hjertesvigt og kroniske inflammatoriske lidelser, såsom Crohns sygdom og leddegigt. På trods af at de er meget udbredte, overvejes vedvarende provokerende faktorer sjældent, når antikoagulation stoppes hos patienter med fremkaldt VTE, som har afsluttet den typiske 3- til 6-måneders behandlingsvarighed. 2016 American College of Chest Physicians (ACCP) retningslinjer for antitrombotisk terapi for VTE skelner ikke mellem forbigående og vedvarende provokerende risikofaktorer og anbefaler antikoagulering af begrænset varighed til fremkaldte hændelser (4).

En ny opfattelse er dog, at den optimale varighed af antikoagulering hos provokerede VTE-patienter bør bestemmes baseret på data fra de forlængede rivaroxaban-forsøg (5). En sådan strategi bryder med traditionen med at dikotomisere VTE som provokeret eller uprovokeret. Snarere er vedvarende risikofaktorer som hjertesvigt, fedme, familiehistorie med VTE, erhvervet eller arvelig trombofili og immobilisering inkorporeret i beslutningsprocessen for veje fokuseret på sekundær forebyggelse.

En passende langsigtet strategi for sekundær forebyggelse er blevet anbefalet i evidensbaserede kliniske retningslinjer for patienter med uprovokeret VTE (4). Antikoagulation med forlænget varighed med warfarin eller de direkte orale antikoagulantia (DOAC'er) er valideret og anbefalet til forebyggelse af tilbagevendende uprovokeret VTE hos patienter med lav risiko for blødning (6). De nuværende evidensbaserede retningslinjer for klinisk praksis er imidlertid utilstrækkelige til sekundær forebyggelse hos patienter med fremkaldt VTE baseret på adskillige forlængede antikoaguleringsforsøg, der omfattede patienter med fremkaldt og uprovokeret VTE. I et randomiseret kontrolleret forsøg med rivaroxaban til længerevarende sekundær forebyggelse hos patienter med enten provokeret (26 %) eller uprovokeret (74 %) DVT, forekom tilbagevendende VTE hos 8 patienter (1,3 %) i rivaroxaban-gruppen sammenlignet med 42 patienter (7,1 %) i placebogruppen (hazard ratio, 0,18; 95 % CI, 0,09 til 0,39; P<0,001, relativ risikoreduktion, 82 %) (3).

I et skelsættende forlængelsesforsøg med patienter med uprovokeret VTE sammenlignede AMPLIFY-EXT-studiet to doser apixaban (2,5 mg og 5 mg, to gange dagligt) med placebo hos 2486 patienter med VTE, som havde afsluttet 6 til 12 måneders antikoaguleringsbehandling og for hvem der var klinisk ligevægt med hensyn til behovet for forlænget antikoagulantbehandling til sekundær forebyggelse (7). Symptomatisk tilbagevendende VTE eller død fra VTE forekom hos 73 af de 829 patienter (8,8 %), som fik placebo versus 14 af de 840 patienter (1,7 %), der fik 2,5 mg apixaban og 14 af de 813 patienter (1,7 %), som modtog 5 mg apixaban (p<0,001 for begge sammenligninger). I Kaplan-Meier-analyse viste apixaban 2,5 mg regimen to gange dagligt en større og klinisk relevant ikke-større blødningsfrekvens svarende til den for placebo. Mens cirka 9 % af patienterne i AMPLIFY-EXT-studiet havde forbigående eller reversible risikofaktorer for VTE, tegnede den provokerede VTE-population sig kun for cirka 200 patienter og udelukkede en veldrevet analyse. Desuden var hensigten med AMPLIFY-EXT forsøget at undersøge uprovokeret VTE (7). Endelig evaluerer HI-PRO forsøget et mere komplekst aspekt af VTE sekundær forebyggelse. I stedet for at bruge den simple dikotomiserede opfattelse af VTE som provokeret eller uprovokeret, fokuserer HI-PRO på, hvordan risikoen for tilbagefald hos patienter med vedvarende provokerende faktorer kan moduleres af lavdosis apixaban. Grundlaget for dette spørgsmål er baseret på den aktuelle retning, som VTE-feltet bevæger sig i (5) og understøttet af den mere patofysiologisk forsvarlige ISTH-klassificering af risikofaktorer (1).

Apixaban 2,5 mg to gange dagligt kan have yderligere fordele for forlænget sekundær forebyggelse af VTE sammenlignet med rivaroxaban 10 mg dagligt (som har amerikansk FDA-godkendelse til forlænget behandling). Apixaban er et mere farmakokinetisk rationelt regime i betragtning af halveringstiden for disse to DOAC'er. I forsøg med forebyggelse af slagtilfælde af atrieflimren viste apixaban en relativt lavere frekvens af gastrointestinale blødninger sammenlignet med warfarin (14-17). Apixaban har færre off-target bivirkninger end rivaroxaban, som kan forårsage alvorlig hovedpine (nødvendiggør akut hoved-CT) og alvorligt udslæt.

Baseret på de nye beviser for, at provokerede VTE-patienter kan kræve langvarig antikoagulering til sekundær forebyggelse, kunne apixaban 2,5 mg dosis to gange dagligt være en kritisk tilføjelse til vores armamentarium hos dem med høj risiko for tilbagefald ved overgangen af ​​pleje fra akut til akut behandling. den kroniske behandlingsfase. Denne hypotese skal dog testes i et klinisk forsøg. Den foreslåede undersøgelse er et randomiseret, kontrolleret enkelt-center-forsøg udført på Brigham and Women's Hospital (BWH) for at evaluere gennemførligheden af ​​lav-intensitet apixaban (2,5 mg to gange dagligt) i en undersøgelsespopulation, der udelukkende består af provokerede VTE-patienter med vedvarende fremkaldende risiko. faktorer for VTE.

Undersøgelsen har følgende specifikke mål:

Specifikt mål #1: At sammenligne 12-måneders frekvensen af ​​tilbagevendende symptomatisk VTE hos patienter med provokeret VTE og mindst én vedvarende provokerende faktor, som er randomiseret til enten apixaban (2,5 mg oralt to gange dagligt) som monoterapi eller placebo efter at have gennemført mindst 3 måneder med terapeutisk antikoagulering og som har lav risiko for blødning.

Hypotese #1: Sammenlignet med placebo vil oral apixaban (2,5 mg to gange dagligt) reducere 12-måneders frekvensen af ​​symptomatisk VTE hos patienter med fremkaldt VTE og mindst én vedvarende provokerende faktor, som har gennemført mindst 3 måneders terapeutisk antikoagulering, og som har lav risiko for blødning.

Specifikt mål #2: At sammenligne 12-måneders raten af ​​ISTH større blødninger hos patienter med fremkaldt VTE og mindst én vedvarende provokerende faktor, som er randomiseret til enten apixaban (2,5 mg oralt to gange dagligt) som monoterapi eller placebo efter at have gennemført mindst 3 måneder med terapeutisk antikoagulering og som har lav risiko for blødning.

Hypotese #2: Sammenlignet med placebo vil oral apixaban (2,5 mg to gange dagligt) være forbundet med en tilsvarende hyppighed af ISTH større blødninger efter 12 måneder hos patienter med fremkaldt VTE og mindst én vedvarende provokerende faktor, som er randomiseret til enten apixaban (2,5) mg oralt to gange dagligt) som monoterapi eller placebo efter at have afsluttet mindst 3 måneders terapeutisk antikoagulering, og som har en lav risiko for blødning.

Studere design

600-patienter USA-baseret, enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse af apixaban 2,5 mg oralt to gange dagligt til udvidet forebyggelse af tilbagefald efter fremkaldt VTE hos patienter med mindst én vedvarende provokerende faktor, som har gennemført mindst én 3 måneders standard terapeutisk antikoagulering og som har lav risiko for blødning.