Pitkäkestoinen matalan intensiteetin apiksabaani estämään uusiutumisen suuren riskin potilailla, joilla on provosoitunut laskimotromboembolia (HI-PRO)

Provokoitua laskimotromboemboliaa (VTE) pidetään perinteisesti ohimenevänä akuuttina sairautena, joka vaatii rajoitetun keston antikoagulanttihoitoa. Potilaita, joilla on syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) suuren leikkauksen, vakavan trauman tai liikkumattomuuden jaksojen jälkeen, hoidetaan yleensä määräaikaisella antikoagulaatiohoidolla 3 kuukauden ajan. Äskettäin provosoituneet laskimotromboembolia sairastavat potilaat on kuitenkin tunnustettu heterogeeniseksi populaatioksi, joka koostuu niistä, joilla on ohimeneviä ja pysyviä provosoivia riskitekijöitä (1). Yleiset riskitekijät provosoidussa laskimotromboembolissa, kuten liikalihavuus, liikkumattomuus, ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus, sydämen vajaatoiminta, krooninen keuhkosairaus, krooninen munuaissairaus ja tulehdukselliset sairaudet lisäävät usein pysyvän eikä ohimenevän riskin. Lisäksi epidemiologiset tutkimukset (8, 9) ja satunnaistettu kliininen tutkimus EINSTEIN CHOICE (3) viittaavat siihen, että laskimotromboembolia voidaan parhaiten luonnehtia krooniseksi sairaudeksi, jossa on ajoittain uusiutumista. Tanskan kansallisen rekisterin maamerkkianalyysi osoitti, että potilailla, joilla on provosoitua tai provosoimatonta laskimotromboembolia, on lisääntynyt uusiutumisen riski seuraavien 30 vuoden aikana ja että toistuva PE lisää kuolleisuutta (10). Vaikka provosoimattoman laskimotromboembolin uusiutumisen määrä on 30–50 % 10 vuoden aikana (kutsutaan myös idiopaattiseksi; provosoimaton tarkoittaa, että välitöntä laskimotromboemboliaa ei voida tunnistaa), toistuvia tapahtumia esiintyy noin 20 %:lla potilaista yli 10 vuoden kuluttua provosoitu tapahtuma (provosoitu VTE määritellään leikkauksen, suuren trauman, sairaalahoidon jälkeiseksi tai raskauteen, hormonaaliseen ehkäisyyn/korvaushoitoon tai liikkumattomuuteen liittyväksi) (11-13). Näiden tietojen perusteella provosoidut laskimotromboembolia sairastavat potilaat edustavat populaatiota, joka on alttiina laskimotromboembolin uusiutumiseen, erityisesti hoidon siirtyessä alkuperäisestä (akuutista) hoitovaiheesta krooniseen hoitovaiheeseen, jolloin antikoagulaatio lopetetaan useimmilla näistä potilaista.

EINSTEIN CHOICE -tutkimuksessa arvioitiin äskettäin täyden tai alhaisemman intensiteetin antikoagulanttihoidon turvallisuutta ja tehoa verrattuna pieniannoksiseen aspiriiniin laskimotromboembolin sekundaarisessa ehkäisyssä ensimmäisen provosoidun tai provosoimattoman tapahtuman jälkeen (2). EINSTEIN CHOICE -tutkijat valitsivat satunnaisesti 3 396 laskimotromboembolia sairastavaa potilasta saamaan joko kerran päivässä rivaroksabaania (20 mg tai 10 mg annoksina) tai 100 mg aspiriinia. Ennen EINSTEIN CHOICE -ohjelmaan ilmoittautumista kaikki tutkimuspotilaat saivat 6–12 kuukauden antikoagulaatiohoidon, ja heidän tarjoajansa olivat yhtä mieltä pidennetyn antikoagulaation tarpeesta. Noin 60 % EINSTEIN CHOICE -tutkimuksen potilaista oli kärsinyt provosoidusta laskimotromboembolista. Oireista toistuvaa laskimotromboembolia esiintyi 17:llä 1107 potilaasta (1,5 %), jotka saivat 20 mg rivaroksabaania, ja 13:lla 1127 potilaasta (1,2 %), jotka saivat 10 mg rivaroksabaania, ja 50:llä 1131 potilaasta (4,4 %), jotka saivat pieniannoksisia aspiriinia. riskisuhde 20 mg rivaroksabaania vs. aspiriini, 0,34; 95 % luottamusväli [CI], 0,20 - 0,59; riskisuhde 10 mg rivaroksabaania vs. aspiriini, 0,26; 95 % CI, 0,14 - P < 0,40; 1 molemmat vertailut). Vakavien verenvuotojen määrä oli samanlainen (0,5 % ryhmässä, joka sai 20 mg rivaroksabaania, 0,4 % ryhmässä, joka sai 10 mg rivaroksabaania ja 0,3 % pieniannoksisessa aspiriinia saaneessa ryhmässä) (2).

Tiedot 4 553 potilaasta EINSTEIN CHOICE:n ja EINSTEIN VTE:n jatkuvan hoidon tutkimuksessa osoittavat, että provosoiduilla laskimotromboemboleilla potilailla, joilla on pysyviä provosoivia tekijöitä, on vähemmän uusiutumista pidennetyllä antikoagulaatiohoidolla verrattuna pieniannoksiseen aspiriiniin tai lumelääkkeeseen (1,5 % vs. 4,9 %) (2). ,3). Yleisiä pysyviä provosoivia tekijöitä olivat liikkumattomuus, liikalihavuus, sydämen vajaatoiminta ja krooniset tulehdussairaudet, kuten Crohnin tauti ja nivelreuma. Huolimatta siitä, että jatkuvat provosoivat tekijät ovat yleisiä, niitä harvoin harkitaan, kun antikoagulaatiota lopetetaan potilailla, joilla on provosoitunut laskimotromboembolia ja jotka ovat saaneet tyypillisen 3–6 kuukauden hoidon. Vuoden 2016 American College of Chest Physiciansin (ACCP) ohjeissa laskimotromboottista hoitoa koskevissa ohjeissa ei tehdä eroa ohimenevien ja pysyvien provosoivien riskitekijöiden välillä ja suositellaan rajoitettua antikoagulaatiota provosoitujen tapahtumien yhteydessä (4).

Nousemassa oleva mielipide on kuitenkin se, että provosoidulla laskimotromboembolia sairastavilla potilailla antikoagulaation optimaalinen kesto tulisi määrittää pitkien kestoisten rivaroksabaanitutkimusten tietojen perusteella (5). Tällainen strategia rikkoo perinteestä kaksijakoista VTE provosoiduksi tai provosoimattomaksi. Pikemminkin pysyvät riskitekijät, kuten sydämen vajaatoiminta, liikalihavuus, suvussa esiintynyt laskimotromboembolia, hankittu tai perinnöllinen trombofilia ja immobilisaatio, sisällytetään päätöksentekoprosessiin sekundaariseen ehkäisyyn keskittyvien polkujen osalta.

Sopivaa pitkän aikavälin strategiaa sekundaariseen ennaltaehkäisyyn on suositeltu näyttöön perustuvissa kliinisen käytännön ohjeissa potilaille, joilla on provosoimaton laskimotromboemboli (4). Pitkäkestoinen antikoagulaatio varfariinilla tai suorilla oraalisilla antikoagulanteilla (DOAC) on validoitu ja sitä suositellaan toistuvan provosoimattoman laskimotromboembolin ehkäisyyn potilailla, joilla on alhainen verenvuotoriski (6). Nykyiset näyttöön perustuvat kliinisen käytännön ohjeet eivät kuitenkaan ole riittäviä sekundaariseen ennaltaehkäisyyn potilailla, joilla on provosoitunut laskimotromboembolia, ja ne perustuvat useisiin pitkäkestoisiin antikoagulaatiotutkimuksiin, joihin osallistui potilaita, joilla oli provosoitua ja provosoimatonta laskimotromboembolia. Rivaroksabaanilla tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa pitkäaikaiseen sekundaariseen ehkäisyyn potilailla, joilla oli joko provosoitu (26 %) tai provosoimaton (74 %) syvä laskimotromboemboli, toistuvaa laskimotromboembolia esiintyi 8 potilaalla (1,3 %) rivaroksabaaniryhmässä verrattuna 42 potilaaseen (7,1). %) lumeryhmässä (riskisuhde, 0,18; 95 % CI, 0,09 - 0,39; P<0,001, suhteellinen riskin pieneneminen, 82 %) (3).

Merkittävässä jatkotutkimuksessa potilailla, joilla oli provosoimaton laskimotromboemboli, AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa verrattiin kahta apiksabaaniannosta (2,5 mg ja 5 mg kahdesti vuorokaudessa) lumelääkkeeseen 2486 laskimotromboembolia sairastavalla potilaalla, jotka olivat saaneet 6–12 kuukautta antikoagulaatiohoitoa. joille oli kliinistä mielipidettä pitkäaikaisen antikoagulanttihoidon tarpeesta sekundaariseen ehkäisyyn (7). Oireista toistuvaa laskimotromboembolia tai kuolemaa laskimotromboembolista ilmeni 73:lla 829 potilaasta (8,8 %), jotka saivat lumelääkettä, kun taas 14:llä 840 potilaasta (1,7 %), jotka saivat 2,5 mg apiksabaania, ja 14:llä 813 potilaasta (1,7 %), jotka saivat lumelääkettä. saivat 5 mg apiksabaania (p < 0,001 molemmissa vertailuissa). Kaplan-Meier-analyysissä apiksabaani 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa osoitti merkittävän ja kliinisesti merkityksellisen ei-suuren verenvuotonopeuden, joka oli samanlainen kuin lumelääkkeellä. Vaikka noin 9 %:lla AMPLIFY-EXT-tutkimuksen potilaista oli ohimeneviä tai palautuvia laskimotromboembolian riskitekijöitä, provosoituneen laskimotromboembolin populaatiossa oli vain noin 200 potilasta, mikä sulki pois tehokkaan analyysin. Lisäksi AMPLIFY-EXT-tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia provosoimatonta laskimotromboembolia (7). Lopuksi, HI-PRO-tutkimuksessa arvioidaan VTE:n sekundaarisen ehkäisyn monimutkaisempaa näkökohtaa. Sen sijaan, että käytettäisiin yksinkertaista kaksijakoista näkemystä VTE:stä provosoituneena tai provosoimattomana, HI-PRO keskittyy siihen, kuinka pieni apiksabaaniannos voi muuttaa uusiutumisriskiä potilailla, joilla on jatkuvia provosoivia tekijöitä. Tämän kysymyksen perusta perustuu VTE-alan nykyiseen suuntaan (5) ja sitä tukee patofysiologisesti järkevämpi riskitekijöiden ISTH-luokitus (1).

Apiksabaanilla 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa voi olla lisäetuja laskimotromboembolin pitkäaikaisessa sekundaarisessa ehkäisyssä verrattuna 10 mg:n rivaroksabaaniin vuorokaudessa (jolla on Yhdysvaltojen FDA:n hyväksyntä pidennettyyn hoitoon). Apiksabaani on farmakokineettisesti järkevämpi hoito-ohjelma, kun otetaan huomioon näiden kahden DOAC:n puoliintumisaika. Eteisvärinän aivohalvauksen ehkäisytutkimuksissa apiksabaani osoitti verrattain harvemmin maha-suolikanavan verenvuotoa varfariiniin verrattuna (14–17). Apiksabaanilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin rivaroksabaanilla, mikä voi aiheuttaa vakavaa päänsärkyä (edellyttää kiireellistä pään TT:tä) ja vakavaa ihottumaa.

Uusiutuvien todisteiden perusteella, joiden mukaan provosoidut laskimotromboemboliapotilaat saattavat tarvita pitkittyvää antikoagulaatiota sekundaariseen ehkäisyyn, apiksabaaniannos 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa voi olla kriittinen lisä aseistukseen potilaille, joilla on suuri uusiutumisen riski hoidon siirtyessä akuutista hoitoon. krooninen hoitovaihe. Tämä hypoteesi on kuitenkin testattava kliinisessä tutkimuksessa. Ehdotettu tutkimus on yhden keskuksen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin Brigham and Women's Hospitalissa (BWH) arvioimaan matalan intensiteetin apiksabaanin (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) toteutettavuutta tutkimuspopulaatiossa, joka koostui yksinomaan provosoiduista VTE-potilaista, joilla on jatkuva provosoiva riski. VTE:n tekijät.

Tutkimuksella on seuraavat erityiset tavoitteet:

Erityinen tavoite #1: Vertaa 12 kuukauden toistuvien oireenmukaisten laskimotromboembolioiden esiintymistiheyttä potilailla, joilla on provosoitua laskimotromboembolia ja vähintään yksi pysyvä provokoiva tekijä, jotka on satunnaistettu saamaan joko apiksabaania (2,5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) monoterapiana tai lumelääkettä sen jälkeen, kun vähintään 3 kuukauden terapeuttista antikoagulaatiota ja joilla on alhainen verenvuotoriski.

Hypoteesi #1: Lumeboon verrattuna oraalinen apiksabaani (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) vähentää oireisen laskimotromboembolin 12 kuukauden määrää potilailla, joilla on provosoitunut laskimotromboembolia ja vähintään yksi pysyvä provokoiva tekijä, jotka ovat saaneet terapeuttista antikoagulaatiohoitoa vähintään 3 kuukautta ja jotka on alhainen verenvuotoriski.

Erityinen tavoite #2: Vertaa ISTH-vakavan verenvuodon 12 kuukauden esiintymistiheyttä potilailla, joilla on provosoitu VTE ja vähintään yksi pysyvä provokoiva tekijä, jotka satunnaistetaan joko apiksabaaniin (2,5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) monoterapiana tai lumelääkettä saatuaan vähintään 3 kuukauden terapeuttista antikoagulaatiota ja joilla on alhainen verenvuotoriski.

Hypoteesi #2: lumelääkkeeseen verrattuna oraalinen apiksabaani (2,5 mg kahdesti vuorokaudessa) liittyy samanlaiseen suureen ISTH-verenvuotoon 12 kuukauden kohdalla potilailla, joilla on provosoitua laskimotromboembolia ja vähintään yksi pysyvä provokoiva tekijä, jotka on satunnaistettu jompaankumpaan apiksabaaniin (2,5). mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa) monoterapiana tai lumelääkkeenä vähintään 3 kuukauden terapeuttisen antikoagulantin jälkeen ja joilla on alhainen verenvuotoriski.

Opintojen suunnittelu

600 potilaan yhdysvaltalainen, yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus apiksabaanilla 2,5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa provosoidun laskimotromboembolin uusiutumisen ehkäisemiseksi pidempään potilailla, joilla on vähintään yksi pysyvä provosoiva tekijä ja jotka ovat suorittaneet vähintään 3 kuukautta tavanomaista terapeuttista antikoagulaatiota ja joilla on alhainen verenvuotoriski.