Apixabana de baixa intensidade e duração prolongada para prevenir a recorrência em pacientes de alto risco com tromboembolismo venoso provocado (HI-PRO)

O tromboembolismo venoso (TEV) provocado é tradicionalmente considerado um distúrbio agudo transitório que requer terapia anticoagulante de duração limitada. Pacientes que sofrem de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) após cirurgia de grande porte, trauma de grande porte ou períodos de imobilidade são geralmente tratados com anticoagulação por tempo limitado por 3 meses. No entanto, pacientes com TEV provocados foram recentemente reconhecidos como uma população heterogênea composta por aqueles com fatores de risco desencadeantes transitórios e persistentes (1). Fatores de risco comuns em TEV provocado, como obesidade, imobilidade, doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca, doença pulmonar crônica, doença renal crônica e distúrbios inflamatórios, frequentemente contribuem para um risco duradouro e não transitório. Além disso, estudos epidemiológicos (8,9) e o ensaio clínico randomizado EINSTEIN CHOICE (3) sugerem que o TEV é mais bem caracterizado como um distúrbio crônico com recaídas periódicas. Uma análise histórica do Registro Nacional Dinamarquês demonstrou que os pacientes que sofrem de TEV provocado ou não provocado têm um risco aumentado de recorrência nos 30 anos seguintes e que a EP recorrente causa aumento da mortalidade (10). Embora a taxa de recorrência de TEV varie de 30 a 50% ao longo de 10 anos para TEV não provocado (também chamado de idiopático; não provocado implica que um gatilho imediato para o TEV não pode ser identificado), eventos recorrentes ocorrem em cerca de 20% dos pacientes mais de 10 anos após um evento provocado (TEV provocado é definido como pós-operatório, pós-trauma grave, pós-hospitalização ou relacionado à gravidez, contracepção hormonal/terapia de reposição ou imobilidade) (11-13). Com base nesses dados, os pacientes com TEV provocado representam uma população vulnerável à recorrência de TEV, principalmente na transição do atendimento da fase inicial (aguda) do tratamento para a fase crônica do tratamento, momento em que a anticoagulação é suspensa na maioria desses pacientes.

O estudo EINSTEIN CHOICE avaliou recentemente a segurança e a eficácia de regimes de terapia anticoagulante de intensidade total ou baixa versus aspirina em baixa dose para prevenção secundária de TEV após um evento inicial provocado ou não provocado (2). Os investigadores do EINSTEIN CHOICE designaram aleatoriamente 3.396 pacientes com TEV para receber rivaroxabana uma vez ao dia (em doses de 20 mg ou 10 mg) ou 100 mg de aspirina. Antes da inscrição no EINSTEIN CHOICE, todos os pacientes do estudo completaram 6 a 12 meses de terapia de anticoagulação, e seus provedores estavam equilibrados em relação à necessidade de anticoagulação prolongada. Aproximadamente 60% dos pacientes no EINSTEIN CHOICE sofreram TEV provocado. TEV recorrente sintomático ocorreu em 17 de 1.107 pacientes (1,5%) recebendo 20 mg de rivaroxabana e em 13 de 1.127 pacientes (1,2%) recebendo 10 mg de rivaroxabana e em 50 de 1.131 pacientes (4,4%) recebendo aspirina em baixa dose ( taxa de risco para 20 mg de rivaroxabana versus aspirina, 0,34; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,20 a 0,59; taxa de risco para 10 mg de rivaroxabana versus aspirina, 0,26; IC de 95%, 0,14 a 0,47; P<0,001 para ambas as comparações). As taxas de sangramento maior foram semelhantes (0,5% no grupo que recebeu 20 mg de rivaroxabana, 0,4% no grupo que recebeu 10 mg de rivaroxabana e 0,3% no grupo de aspirina em baixa dose) (2).

Dados de 4.553 pacientes no EINSTEIN CHOICE e no EINSTEIN VTE Continued Treatment Study demonstram que pacientes com TEV provocado com fatores desencadeantes persistentes têm uma redução na recorrência com anticoagulação de longa duração em comparação com aspirina em baixa dose ou placebo (1,5% vs. 4,9%) (2 ,3). Os fatores desencadeantes persistentes comuns incluíam imobilidade, obesidade, insuficiência cardíaca e distúrbios inflamatórios crônicos, como a doença de Crohn e a artrite reumatoide. Apesar de altamente prevalentes, fatores desencadeantes persistentes raramente são considerados na interrupção da anticoagulação em pacientes com TEV provocado que completaram a duração típica de 3 a 6 meses de terapia. As Diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP) de 2016 sobre terapia antitrombótica para TEV não distinguem entre fatores de risco desencadeadores transitórios e persistentes e recomendam anticoagulação de duração limitada para eventos provocados (4).

No entanto, uma opinião emergente é que a duração ideal da anticoagulação em pacientes com TEV provocado deve ser determinada com base nos dados dos ensaios de rivaroxabana de duração prolongada (5). Tal estratégia rompe com a tradição de dicotomizar o TEV em provocado ou não provocado. Em vez disso, fatores de risco persistentes, como insuficiência cardíaca, obesidade, história familiar de TEV, trombofilia adquirida ou hereditária e imobilização, são incorporados ao processo de tomada de decisão para caminhos focados na prevenção secundária.

Uma estratégia de longo prazo adequada para prevenção secundária foi recomendada em diretrizes de prática clínica baseadas em evidências para pacientes com TEV não provocado (4). A anticoagulação de longa duração com varfarina ou anticoagulantes orais diretos (DOACs) é validada e recomendada para prevenção de TEV recorrente não provocado em pacientes com baixo risco de sangramento (6). No entanto, as atuais diretrizes de prática clínica baseadas em evidências são inadequadas para prevenção secundária em pacientes com TEV provocado com base em vários ensaios de anticoagulação de longa duração que incluíram pacientes com TEV provocado e não provocado. Em um estudo controlado randomizado de rivaroxabana para prevenção secundária de longa duração em pacientes com TVP provocada (26%) ou não provocada (74%), TEV recorrente ocorreu em 8 pacientes (1,3%) no grupo rivaroxabana em comparação com 42 pacientes (7,1 %) no grupo placebo (taxa de risco, 0,18; IC 95%, 0,09 a 0,39; P<0,001, redução do risco relativo, 82%) (3).

Em um estudo de extensão de referência de pacientes com TEV não provocado, o estudo AMPLIFY-EXT comparou duas doses de apixabana (2,5 mg e 5 mg, duas vezes ao dia) com placebo em 2.486 pacientes com TEV que completaram 6 a 12 meses de terapia anticoagulante e para quem havia equilíbrio clínico quanto à necessidade de terapia anticoagulante de longa duração para prevenção secundária (7). TEV sintomático recorrente ou morte por TEV ocorreu em 73 dos 829 pacientes (8,8%) que receberam placebo versus 14 dos 840 pacientes (1,7%) que receberam 2,5 mg de apixabana e 14 dos 813 pacientes (1,7%) que receberam estavam recebendo 5 mg de apixabana (p<0,001 para ambas as comparações). Na análise de Kaplan-Meier, o esquema de apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia demonstrou uma taxa de sangramento não importante importante e clinicamente relevante semelhante à do placebo. Enquanto aproximadamente 9% dos pacientes no estudo AMPLIFY-EXT apresentavam fatores de risco transitórios ou reversíveis para TEV, a população de TEV provocada representou apenas aproximadamente 200 pacientes e impediu uma análise bem desenvolvida. Além disso, a intenção do estudo AMPLIFY-EXT foi estudar o TEV não provocado (7). Finalmente, o estudo HI-PRO está avaliando um aspecto mais complexo da prevenção secundária de TEV. Em vez de usar a simples visão dicotomizada de TEV como provocado ou não provocado, o HI-PRO está se concentrando em como o risco de recorrência em pacientes com fatores desencadeantes persistentes pode ser modulado por apixabana em baixa dose. A base desta questão é baseada na direção atual em que o campo de TEV está se movendo (5) e apoiada pela classificação ISTH de fatores de risco fisiopatologicamente mais sólida (1).

Apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia pode ter vantagens adicionais para prevenção secundária de TEV de longa duração em comparação com rivaroxabana 10 mg ao dia (que tem aprovação do FDA dos EUA para terapia de longa duração). Apixabana é um regime farmacocineticamente mais racional, dada a meia-vida desses dois DOACs. Em ensaios de prevenção de AVC de fibrilação atrial, o apixabano demonstrou uma frequência relativamente menor de sangramento gastrointestinal em comparação com a varfarina (14-17). A apixabana tem menos efeitos colaterais fora do alvo do que a rivaroxabana, que pode causar dor de cabeça intensa (necessitando de TC de crânio urgente) e erupção cutânea grave.

Com base na evidência emergente de que pacientes com TEV provocados podem necessitar de anticoagulação de longa duração para prevenção secundária, a apixabana 2,5 mg duas vezes ao dia pode ser uma adição crítica ao nosso arsenal naqueles com alto risco de recorrência na transição do tratamento de agudo para a fase crônica do tratamento. No entanto, essa hipótese precisa ser testada em um ensaio clínico. O estudo proposto é um ensaio controlado randomizado de centro único conduzido no Brigham and Women's Hospital (BWH) para avaliar a viabilidade de apixabana de baixa intensidade (2,5 mg duas vezes ao dia) em uma população de estudo composta exclusivamente por pacientes com TEV provocado com risco persistente de provocar fatores para TEV.

O estudo tem como objetivos específicos:

Objetivo Específico #1: Comparar a taxa de 12 meses de TEV sintomático recorrente em pacientes com TEV provocado e pelo menos um fator desencadeante persistente que são randomizados para apixabana (2,5 mg por via oral duas vezes ao dia) como monoterapia ou placebo após completar pelo menos 3 meses de anticoagulação terapêutica e que apresentam baixo risco de sangramento.

Hipótese #1: Comparado com placebo, apixabana oral (2,5 mg duas vezes ao dia) reduzirá a taxa de 12 meses de TEV sintomático em pacientes com TEV provocado e pelo menos um fator desencadeante persistente que completaram pelo menos 3 meses de anticoagulação terapêutica e que têm baixo risco de sangramento.

Objetivo Específico #2: Comparar a taxa de 12 meses de sangramento maior ISTH em pacientes com TEV provocado e pelo menos um fator desencadeante persistente que são randomizados para apixabana (2,5 mg por via oral duas vezes ao dia) como monoterapia ou placebo após completar pelo menos 3 meses de anticoagulação terapêutica e que apresentam baixo risco de sangramento.

Hipótese #2: Comparado com placebo, apixabana oral (2,5 mg duas vezes ao dia) será associada a uma taxa similar de sangramento maior ISTH em 12 meses em pacientes com TEV provocado e pelo menos um fator provocador persistente que são randomizados para apixabana (2,5 mg por via oral duas vezes ao dia) como monoterapia ou placebo após completar pelo menos 3 meses de anticoagulação terapêutica e com baixo risco de sangramento.

Design de estudo

Estudo com 600 pacientes baseado nos EUA, centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de apixabana 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia para prevenção estendida de recorrência após TEV provocado em pacientes com pelo menos um fator desencadeante persistente que completaram pelo menos 3 meses de anticoagulação terapêutica padrão e com baixo risco de sangramento.