Nízkointenzivní apixaban s prodlouženou dobou trvání k prevenci recidivy u vysoce rizikových pacientů s vyprovokovaným žilním tromboembolismem (HI-PRO)

Provokovaný venózní tromboembolismus (VTE) je tradičně považován za přechodnou akutní poruchu vyžadující omezenou dobu trvání antikoagulační léčby. Pacienti, kteří trpí hlubokou žilní trombózou (DVT) nebo plicní embolií (PE) po velké operaci, velkém traumatu nebo obdobích imobility, jsou obecně léčeni časově omezenou antikoagulací po dobu 3 měsíců. Pacienti s provokovanou VTE však byli nedávno rozpoznáni jako heterogenní populace složená z pacientů s přechodnými provokujícími a přetrvávajícími rizikovými faktory [1]. Běžné rizikové faktory u vyprovokované VTE, jako je obezita, imobilita, aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, srdeční selhání, chronické onemocnění plic, chronické onemocnění ledvin a zánětlivé poruchy, často přispívají k trvalému spíše než přechodnému riziku. Kromě toho epidemiologické studie (8,9) a randomizovaná klinická studie EINSTEIN CHOICE (3) naznačují, že VTE je nejlépe charakterizována jako chronická porucha s periodickými recidivami. Významná analýza dánského národního registru prokázala, že pacienti, kteří trpí vyprovokovanou nebo nevyprovokovanou VTE, mají během následujících 30 let zvýšené riziko recidivy a že recidivující PE způsobuje zvýšenou mortalitu [10]. Zatímco míra recidivy VTE se pohybuje v rozmezí 30–50 % během 10 let pro nevyprovokovanou VTE (také nazývanou idiopatická; nevyprovokovaná znamená, že nelze identifikovat bezprostřední spouštěcí faktor VTE), opakující se příhody se vyskytují přibližně u 20 % pacientů během 10 let po vyprovokovaná příhoda (provokovaná VTE je definována jako pooperační, po velkém traumatu, po hospitalizaci nebo související s těhotenstvím, hormonální antikoncepcí/substituční terapií nebo imobilitou) (11-13). Na základě těchto údajů představují pacienti s provokovanou VTE populaci náchylnou k recidivě VTE, zejména při přechodu péče z počáteční (akutní) fáze léčby do fáze chronické léčby, kdy je u většiny těchto pacientů antikoagulace vysazena.

Studie EINSTEIN CHOICE nedávno hodnotila bezpečnost a účinnost režimů plné nebo nižší intenzity antikoagulační terapie oproti nízkým dávkám aspirinu pro sekundární prevenci VTE po počáteční vyprovokované nebo nevyprovokované příhodě (2). Výzkumníci EINSTEIN CHOICE náhodně přidělili 3396 pacientům s VTE, kteří dostávali buď rivaroxaban jednou denně (v dávkách 20 mg nebo 10 mg), nebo 100 mg aspirinu. Před zařazením do EINSTEIN CHOICE dokončili všichni pacienti ve studii 6 až 12 měsíců antikoagulační terapie a jejich poskytovatelé byli v otázce potřeby prodloužené antikoagulace v rovnováze. Přibližně 60 % pacientů v EINSTEIN CHOICE trpělo provokovanou VTE. Symptomatická rekurentní VTE se vyskytla u 17 z 1107 pacientů (1,5 %) užívajících 20 mg rivaroxabanu a u 13 z 1127 pacientů (1,2 %) užívajících 10 mg rivaroxabanu a u 50 z 1131 pacientů (4,4 %) užívajících nízké dávky aspirinu ( poměr rizika pro 20 mg rivaroxabanu vs. aspirin, 0,34; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,20 až 0,59; poměr rizika pro 10 mg rivaroxabanu vs. aspirin, 0,26; 95% CI, 0,14 až 0,047; P<0,01 obě srovnání). Četnost velkého krvácení byla podobná (0,5 % ve skupině užívající 20 mg rivaroxabanu, 0,4 % ve skupině užívající 10 mg rivaroxabanu a 0,3 % ve skupině s nízkou dávkou aspirinu) (2).

Údaje od 4 553 pacientů ve studii EINSTEIN CHOICE a EINSTEIN VTE Continued Treatment Study ukazují, že u pacientů s provokovanou VTE s přetrvávajícími provokujícími faktory došlo ke snížení recidivy při prodloužené antikoagulaci ve srovnání s nízkou dávkou aspirinu nebo placeba (1,5 % vs. 4,9 %) (2 ,3). Mezi běžné přetrvávající provokující faktory patřila imobilita, obezita, srdeční selhání a chronické zánětlivé poruchy, jako je Crohnova choroba a revmatoidní artritida. Navzdory vysoké prevalenci jsou perzistentní provokující faktory zřídka zvažovány při vysazení antikoagulace u pacientů s provokovanou VTE, kteří dokončili typickou 3 až 6měsíční dobu léčby. Směrnice o antitrombotické terapii VTE z roku 2016 American College of Chest Physicians (ACCP) nerozlišují mezi přechodnými a přetrvávajícími provokujícími rizikovými faktory a doporučují u vyprovokovaných příhod antikoagulaci s omezenou dobou trvání (4).

Objevuje se však názor, že optimální trvání antikoagulace u pacientů s provokovanou VTE by mělo být stanoveno na základě údajů z prodloužených studií s rivaroxabanem [5]. Taková strategie se vymyká tradici dichotomizace VTE jako vyprovokované nebo nevyprovokované. Do rozhodovacího procesu pro cesty zaměřené na sekundární prevenci jsou spíše začleněny přetrvávající rizikové faktory, jako je srdeční selhání, obezita, rodinná anamnéza VTE, získaná nebo dědičná trombofilie a imobilizace.

V doporučených postupech pro klinickou praxi založenou na důkazech pro pacienty s nevyprovokovanou VTE byla doporučena vhodná dlouhodobá strategie sekundární prevence (4). Prodloužená antikoagulační léčba warfarinem nebo přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) je validována a doporučována pro prevenci rekurentní nevyprovokované VTE u pacientů s nízkým rizikem krvácení [6]. Současná doporučení pro klinickou praxi založená na důkazech jsou však nedostačující pro sekundární prevenci u pacientů s provokovanou VTE na základě několika prodloužených antikoagulačních studií, které zahrnovaly pacienty s provokovanou a nevyprovokovanou VTE. V randomizované kontrolované studii rivaroxabanu pro prodlouženou sekundární prevenci u pacientů s provokovanou (26 %) nebo nevyprovokovanou (74 %) DVT se rekurentní VTE vyskytla u 8 pacientů (1,3 %) ve skupině s rivaroxabanem ve srovnání se 42 pacienty (7,1 %) ve skupině s placebem (poměr rizika, 0,18; 95% CI, 0,09 až 0,39; P<0,001, snížení relativního rizika, 82 %) (3).

V přelomové rozšířené studii u pacientů s nevyprovokovanou VTE srovnávala studie AMPLIFY-EXT dvě dávky apixabanu (2,5 mg a 5 mg, dvakrát denně) s placebem u 2486 pacientů s VTE, kteří dokončili 6 až 12 měsíců antikoagulační léčby a u kterých existovala klinická rovnováha ohledně potřeby prodloužené antikoagulační léčby pro sekundární prevenci [7]. Symptomatická recidivující VTE nebo úmrtí na VTE se vyskytly u 73 z 829 pacientů (8,8 %), kteří dostávali placebo, oproti 14 z 840 pacientů (1,7 %), kteří dostávali 2,5 mg apixabanu, a 14 z 813 pacientů (1,7 %), kteří dostávali 5 mg apixabanu (p<0,001 pro obě srovnání). V Kaplan-Meierově analýze prokázal režim apixabanu 2,5 mg dvakrát denně velkou a klinicky významnou míru nezávažného krvácení podobnou jako u placeba. Zatímco přibližně 9 % pacientů ve studii AMPLIFY-EXT mělo přechodné nebo reverzibilní rizikové faktory pro VTE, populace s vyprovokovanou VTE představovala pouze přibližně 200 pacientů a znemožňovala dostatečně výkonnou analýzu. Kromě toho bylo záměrem studie AMPLIFY-EXT studovat nevyprovokovanou VTE [7]. A konečně, studie HI-PRO hodnotí komplexnější aspekt sekundární prevence VTE. Spíše než na použití jednoduchého dichotomizovaného pohledu na VTE jako na vyprovokovanou nebo nevyprovokovanou se HI-PRO zaměřuje na to, jak může být riziko recidivy u pacientů s přetrvávajícími provokujícími faktory modulováno nízkou dávkou apixabanu. Základ této otázky vychází ze současného směru, kterým se oblast VTE ubírá (5), a je podpořen patofyziologicky správnější klasifikací rizikových faktorů ISTH (1).

Apixaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně může mít další výhody pro prodlouženou sekundární prevenci VTE ve srovnání s rivaroxabanem v dávce 10 mg denně (který má schválení FDA v USA pro prodlouženou léčbu). Apixaban je farmakokineticky racionálnější režim vzhledem k poločasu těchto dvou DOAC. Ve studiích prevence cévní mozkové příhody u fibrilace síní prokázal apixaban relativně nižší frekvenci gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (14–17). Apixaban má méně nežádoucích účinků než rivaroxaban, které mohou způsobit silnou bolest hlavy (vyžadující urgentní CT hlavy) a závažnou vyrážku.

Na základě nově se objevujících důkazů, že pacienti s provokovanou VTE mohou vyžadovat prodlouženou antikoagulaci pro sekundární prevenci, dávka apixabanu 2,5 mg dvakrát denně by mohla být kritickým přírůstkem do našeho armamentária u pacientů s vysokým rizikem recidivy při přechodu péče z akutní na léčbu. fázi chronické léčby. Tuto hypotézu je však potřeba ověřit v klinické studii. Navrhovaná studie je jednocentrová, randomizovaná kontrolovaná studie provedená v Brigham and Women's Hospital (BWH) za účelem vyhodnocení proveditelnosti apixabanu s nízkou intenzitou (2,5 mg dvakrát denně) ve studované populaci složené výhradně z pacientů s provokovanou VTE s trvale provokujícím rizikem faktory pro VTE.

Studie má tyto konkrétní cíle:

Specifický cíl č. 1: Porovnat 12měsíční míru rekurentní symptomatické VTE u pacientů s provokovanou VTE a alespoň jedním přetrvávajícím provokujícím faktorem, kteří jsou randomizováni buď k apixabanu (2,5 mg perorálně dvakrát denně) jako monoterapii nebo placebu po dokončení alespoň 3 měsíce terapeutické antikoagulace a kteří mají nízké riziko krvácení.

Hypotéza č. 1: Ve srovnání s placebem sníží perorální apixaban (2,5 mg dvakrát denně) 12měsíční míru symptomatické VTE u pacientů s provokovanou VTE a alespoň jedním přetrvávajícím provokujícím faktorem, kteří dokončili alespoň 3 měsíce terapeutické antikoagulace a kteří mají nízké riziko krvácení.

Specifický cíl č. 2: Porovnat 12měsíční míru ISTH velkého krvácení u pacientů s provokovanou VTE a alespoň jedním přetrvávajícím provokujícím faktorem, kteří jsou randomizováni buď k apixabanu (2,5 mg perorálně dvakrát denně) jako monoterapii nebo placebu po dokončení alespoň 3 měsíce terapeutické antikoagulace a kteří mají nízké riziko krvácení.

Hypotéza č. 2: Ve srovnání s placebem bude perorální apixaban (2,5 mg dvakrát denně) spojen s podobnou mírou ISTH velkého krvácení po 12 měsících u pacientů s provokovanou VTE a alespoň jedním přetrvávajícím provokujícím faktorem, kteří jsou randomizováni k buď apixabanu (2,5 mg perorálně dvakrát denně) jako monoterapii nebo placebo po dokončení alespoň 3 měsíců terapeutické antikoagulace a kteří mají nízké riziko krvácení.

Studovat design

Jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 600 pacienty v USA s apixabanem 2,5 mg perorálně dvakrát denně pro rozšířenou prevenci recidivy po vyprovokované VTE u pacientů s alespoň jedním přetrvávajícím provokujícím faktorem, kteří dokončili min. 3 měsíce standardní terapeutické antikoagulace a kteří mají nízké riziko krvácení.