Verlengde apixaban met lage intensiteit om herhaling te voorkomen bij hoogrisicopatiënten met uitgelokte veneuze trombo-embolie (HI-PRO)

Uitgelokte veneuze trombo-embolie (VTE) wordt traditioneel beschouwd als een voorbijgaande acute aandoening die een beperkte duur van anticoagulantia vereist. Patiënten die lijden aan diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) na een grote operatie, groot trauma of perioden van immobiliteit worden over het algemeen behandeld met tijdgebonden antistolling gedurende 3 maanden. Geprovoceerde VTE-patiënten zijn recentelijk echter erkend als een heterogene populatie bestaande uit patiënten met tijdelijke provocerende en aanhoudende provocerende risicofactoren (1). Veelvoorkomende risicofactoren bij uitgelokte VTE, zoals obesitas, immobiliteit, atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, hartfalen, chronische longziekte, chronische nierziekte en ontstekingsaandoeningen dragen vaak bij tot een blijvend in plaats van een voorbijgaand risico. Bovendien suggereren epidemiologische studies (8,9) en de gerandomiseerde klinische studie EINSTEIN CHOICE (3) dat VTE het best gekarakteriseerd kan worden als een chronische aandoening met periodieke recidieven. Een baanbrekende analyse van het Deense nationale register toonde aan dat patiënten die lijden aan uitgelokte of niet-uitgelokte VTE een verhoogd risico hebben op een recidief in de daaropvolgende 30 jaar en dat terugkerende PE een hogere mortaliteit veroorzaakt (10). Hoewel het percentage herhalingen van VTE varieert van 30-50% over een periode van 10 jaar voor niet-uitgelokte VTE (ook wel idiopathisch genoemd; niet-uitgelokt houdt in dat een onmiddellijke trigger voor de VTE niet kan worden vastgesteld), komen terugkerende voorvallen voor bij ongeveer 20% van de patiënten meer dan 10 jaar na een uitgelokt voorval (uitgelokte VTE wordt gedefinieerd als postoperatief, posternstig trauma, posthospitalisatie of gerelateerd aan zwangerschap, hormonale anticonceptie/vervangende therapie of immobiliteit) (11-13). Op basis van deze gegevens vertegenwoordigen geprovoceerde VTE-patiënten een populatie die kwetsbaar is voor VTE-recidief, vooral bij de overgang van de zorg van de initiële (acute) behandelingsfase naar de chronische behandelingsfase, waarna bij de meeste van deze patiënten de antistolling wordt stopgezet.

De EINSTEIN CHOICE-studie evalueerde onlangs de veiligheid en werkzaamheid van regimes van anticoagulantia met volledige of lagere intensiteit versus lage dosis aspirine voor secundaire preventie van VTE na een initieel uitgelokt of niet-uitgelokt voorval (2). De EINSTEIN CHOICE-onderzoekers hebben willekeurig 3396 patiënten met VTE toegewezen om eenmaal daags rivaroxaban (in doses van 20 mg of 10 mg) of 100 mg aspirine te krijgen. Voorafgaand aan deelname aan EINSTEIN CHOICE, voltooiden alle studiepatiënten 6 tot 12 maanden antistollingstherapie, en hun zorgverleners waren het eens over de noodzaak van verlengde antistollingstherapie. Ongeveer 60% van de patiënten in EINSTEIN CHOICE had last van uitgelokte VTE. Symptomatische terugkerende VTE trad op bij 17 van de 1107 patiënten (1,5%) die 20 mg rivaroxaban kregen en bij 13 van de 1127 patiënten (1,2%) die 10 mg rivaroxaban kregen, en bij 50 van de 1131 patiënten (4,4%) die een lage dosis aspirine kregen ( hazard ratio voor 20 mg rivaroxaban versus aspirine, 0,34, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,20 tot 0,59, hazard ratio voor 10 mg rivaroxaban versus aspirine, 0,26, 95% CI, 0,14 tot 0,47, P<0,001 voor beide vergelijkingen). Het aantal ernstige bloedingen was vergelijkbaar (0,5% in de groep die 20 mg rivaroxaban kreeg, 0,4% in de groep die 10 mg rivaroxaban kreeg en 0,3% in de groep met een lage dosis aspirine) (2).

Gegevens van 4.553 patiënten in EINSTEIN CHOICE en de EINSTEIN VTE Continued Treatment Study tonen aan dat geprovoceerde VTE-patiënten met aanhoudende provocerende factoren een vermindering van recidief hebben met langdurige antistolling in vergelijking met een lage dosis aspirine of placebo (1,5% vs. 4,9%) (2 ,3). Veel voorkomende persistente provocerende factoren waren onder meer immobiliteit, zwaarlijvigheid, hartfalen en chronische ontstekingsaandoeningen, zoals de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. Ondanks dat ze zeer vaak voorkomen, worden aanhoudende provocerende factoren zelden overwogen bij het stoppen van antistolling bij patiënten met uitgelokte VTE die de gebruikelijke behandelingsduur van 3 tot 6 maanden hebben voltooid. De richtlijnen van het American College of Chest Physicians (ACCP) uit 2016 voor antitrombotische therapie voor VTE maken geen onderscheid tussen voorbijgaande en aanhoudende provocerende risicofactoren en bevelen antistolling van beperkte duur aan voor geprovoceerde gebeurtenissen (4).

Er is echter een opkomende opinie dat de optimale duur van antistolling bij geprovoceerde VTE-patiënten moet worden bepaald op basis van gegevens uit de verlengde rivaroxaban-onderzoeken (5). Een dergelijke strategie breekt met de traditie om VTE te dichotomiseren als uitgelokt of niet uitgelokt. Integendeel, aanhoudende risicofactoren zoals hartfalen, obesitas, familiegeschiedenis van VTE, verworven of erfelijke trombofilie en immobilisatie worden opgenomen in het besluitvormingsproces voor trajecten gericht op secundaire preventie.

Een geschikte langetermijnstrategie voor secundaire preventie wordt aanbevolen in evidence-based klinische praktijkrichtlijnen voor patiënten met niet-uitgelokte VTE (4). Langdurige antistolling met warfarine of de directe orale anticoagulantia (DOAC's) is gevalideerd en aanbevolen voor de preventie van recidiverende niet-uitgelokte VTE bij patiënten met een laag risico op bloedingen (6). De huidige evidence-based klinische praktijkrichtlijnen zijn echter ontoereikend voor secundaire preventie bij patiënten met uitgelokte VTE op basis van verschillende langdurige antistollingsonderzoeken met patiënten met uitgelokte en niet-uitgelokte VTE. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met rivaroxaban voor langdurige secundaire preventie bij patiënten met ofwel uitgelokte (26%) ofwel niet-uitgelokte (74%) DVT, trad recidief VTE op bij 8 patiënten (1,3%) in de rivaroxaban-groep vergeleken met 42 patiënten (7,1). %) in de placebogroep (hazard ratio, 0,18; 95% BI, 0,09 tot 0,39; P<0,001, relatieve risicoreductie, 82%) (3).

In een baanbrekend vervolgonderzoek bij patiënten met niet-uitgelokte VTE vergeleek het AMPLIFY-EXT-onderzoek twee doses apixaban (2,5 mg en 5 mg, tweemaal daags) met placebo bij 2486 patiënten met VTE die 6 tot 12 maanden antistollingstherapie hadden ondergaan en gedurende bij wie er klinisch evenwicht was met betrekking tot de noodzaak van langdurige antistollingstherapie voor secundaire preventie (7). Symptomatische terugkerende VTE of overlijden door VTE trad op bij 73 van de 829 patiënten (8,8%) die placebo kregen versus 14 van de 840 patiënten (1,7%) die 2,5 mg apixaban kregen en 14 van de 813 patiënten (1,7%) die kregen 5 mg apixaban (p<0,001 voor beide vergelijkingen). In Kaplan-Meier-analyse vertoonde het regime van apixaban 2,5 mg tweemaal daags een aantal ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen vergelijkbaar met dat van placebo. Hoewel ongeveer 9% van de patiënten in de AMPLIFY-EXT-studie voorbijgaande of reversibele risicofactoren voor VTE had, waren er slechts ongeveer 200 patiënten in de geïnduceerde VTE-populatie, waardoor een goed onderbouwde analyse onmogelijk was. Bovendien was de bedoeling van de AMPLIFY-EXT-studie om niet-uitgelokte VTE te bestuderen (7). Ten slotte evalueert de HI-PRO-studie een complexer aspect van de secundaire preventie van VTE. In plaats van de simpele gedichotomiseerde weergave van VTE als geprovoceerd of niet-geprovoceerd te gebruiken, concentreert HI-PRO zich op hoe het risico op recidief bij patiënten met aanhoudende provocerende factoren kan worden gemoduleerd door een lage dosis apixaban. De basis van deze vraag is gebaseerd op de huidige richting waarin het VTE-veld beweegt (5) en ondersteund door de meer pathofysiologisch verantwoorde ISTH-classificatie van risicofactoren (1).

Apixaban 2,5 mg tweemaal daags kan extra voordelen hebben voor langdurige secundaire preventie van VTE in vergelijking met rivaroxaban 10 mg per dag (dat door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor langdurige therapie). Apixaban is een meer farmacokinetisch rationeel regime, gezien de halfwaardetijd van deze twee DOAC's. In onderzoeken naar de preventie van boezemfibrilleren door een beroerte vertoonde apixaban een relatief lagere frequentie van gastro-intestinale bloedingen in vergelijking met warfarine (14-17). Apixaban heeft minder off-target bijwerkingen dan rivaroxaban, die ernstige hoofdpijn (waardoor een dringende CT-scan van het hoofd noodzakelijk is) en ernstige huiduitslag kan veroorzaken.

Op basis van het opkomende bewijs dat patiënten met geprovoceerde VTE mogelijk langdurige antistolling nodig hebben voor secundaire preventie, zou de dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags een essentiële aanvulling kunnen zijn op ons arsenaal bij patiënten met een hoog risico op recidief bij de overgang van zorg van de acute naar de de chronische behandelfase. Deze hypothese moet echter worden getest in een klinische proef. De voorgestelde studie is een single-center, gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd in Brigham and Women's Hospital (BWH) om de haalbaarheid van apixaban met lage intensiteit (2,5 mg tweemaal daags) te evalueren in een onderzoekspopulatie die uitsluitend bestaat uit geprovoceerde VTE-patiënten met aanhoudend provocerende risico's. factoren voor VTE.

Het onderzoek heeft de volgende specifieke doelstellingen:

Specifiek doel 1: Vergelijken van het 12-maandelijkse aantal recidiverende symptomatische VTE bij patiënten met uitgelokte VTE en ten minste één aanhoudende provocerende factor die gerandomiseerd zijn naar ofwel apixaban (2,5 mg oraal tweemaal daags) als monotherapie of placebo na het voltooien van ten minste 3 maanden therapeutische antistolling en die een laag risico op bloedingen hebben.

Hypothese #1: Vergeleken met placebo zal orale apixaban (2,5 mg tweemaal daags) het 12-maands aantal symptomatische VTE verminderen bij patiënten met uitgelokte VTE en ten minste één aanhoudende provocerende factor die ten minste 3 maanden therapeutische antistolling hebben ondergaan en die een laag risico op bloedingen hebben.

Specifiek doel #2: Vergelijken van het 12-maandelijkse aantal ISTH-ernstige bloedingen bij patiënten met uitgelokte VTE en ten minste één aanhoudende provocerende factor die gerandomiseerd zijn naar apixaban (2,5 mg oraal tweemaal daags) als monotherapie of placebo na het voltooien van ten minste 3 maanden therapeutische antistolling en die een laag risico op bloedingen hebben.

Hypothese #2: Vergeleken met placebo zal oraal apixaban (2,5 mg tweemaal daags) geassocieerd zijn met een vergelijkbaar aantal ISTH ernstige bloedingen na 12 maanden bij patiënten met uitgelokte VTE en ten minste één aanhoudende provocerende factor die gerandomiseerd zijn naar ofwel apixaban (2,5 mg tweemaal daags). mg oraal tweemaal daags) als monotherapie of placebo na voltooiing van ten minste 3 maanden therapeutische antistolling en die een laag risico op bloedingen hebben.

Ontwerp ontwerpen

In de VS gebaseerd, single-center, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 600 patiënten met apixaban 2,5 mg oraal tweemaal daags voor verlengde preventie van recidief na uitgelokte VTE bij patiënten met ten minste één aanhoudende provocerende factor die ten minste 3 maanden standaard therapeutische antistolling en die een laag risico op bloedingen hebben.