Apixaban a bassa intensità di lunga durata per prevenire le recidive in pazienti ad alto rischio con tromboembolia venosa provocata (HI-PRO)

Il tromboembolismo venoso provocato (TEV) è tradizionalmente considerato un disturbo acuto transitorio che richiede una durata limitata della terapia anticoagulante. I pazienti che soffrono di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) a seguito di interventi chirurgici maggiori, traumi maggiori o periodi di immobilità sono generalmente trattati con anticoagulanti a tempo limitato per 3 mesi. Tuttavia, i pazienti con TEV provocati sono stati recentemente riconosciuti come una popolazione eterogenea composta da soggetti con fattori di rischio provocatori transitori e persistenti (1). Fattori di rischio comuni nel TEV provocato come l'obesità, l'immobilità, la malattia cardiovascolare aterosclerotica, l'insufficienza cardiaca, la malattia polmonare cronica, la malattia renale cronica e i disturbi infiammatori spesso contribuiscono a un rischio duraturo piuttosto che transitorio. Inoltre, gli studi epidemiologici (8,9) e lo studio clinico randomizzato EINSTEIN CHOICE (3) suggeriscono che il TEV sia meglio caratterizzato come un disturbo cronico con ricadute periodiche. Un'analisi fondamentale del registro nazionale danese ha dimostrato che i pazienti che soffrono di TEV provocata o non provocata hanno un aumentato rischio di recidiva nei successivi 30 anni e che l'embolia polmonare ricorrente causa un aumento della mortalità (10). Mentre il tasso di recidiva di TEV varia dal 30 al 50% in 10 anni per TEV non provocato (definito anche idiopatico; non provocato implica che non può essere identificato un trigger immediato per TEV), gli eventi ricorrenti si verificano in circa il 20% dei pazienti oltre 10 anni dopo un evento provocato (il TEV provocato è definito come post-operatorio, post-trauma grave, post-ospedalizzazione o correlato a gravidanza, contraccezione ormonale/terapia sostitutiva o immobilità) (11-13). Sulla base di questi dati, i pazienti con TEV provocati rappresentano una popolazione vulnerabile alle recidive di TEV, specialmente nella transizione dell'assistenza dalla fase di trattamento iniziale (acuta) alla fase di trattamento cronico, a quel punto la terapia anticoagulante viene interrotta nella maggior parte di questi pazienti.

Lo studio EINSTEIN CHOICE ha recentemente valutato la sicurezza e l'efficacia dei regimi di terapia anticoagulante a intensità piena o inferiore rispetto all'aspirina a basso dosaggio per la prevenzione secondaria del TEV dopo un evento iniziale provocato o non provocato (2). I ricercatori di EINSTEIN CHOICE hanno assegnato in modo casuale 3396 pazienti con TEV a ricevere rivaroxaban una volta al giorno (a dosi di 20 mg o 10 mg) o 100 mg di aspirina. Prima dell'arruolamento in EINSTEIN CHOICE, tutti i pazienti dello studio hanno completato da 6 a 12 mesi di terapia anticoagulante e i loro fornitori erano in equilibrio sulla necessità di una terapia anticoagulante estesa. Circa il 60% dei pazienti nello studio EINSTEIN CHOICE aveva sofferto di TEV provocato. TEV ricorrente sintomatico si è verificato in 17 pazienti su 1107 (1,5%) trattati con 20 mg di rivaroxaban e in 13 pazienti su 1127 (1,2%) trattati con 10 mg di rivaroxaban, e in 50 pazienti su 1131 (4,4%) trattati con aspirina a basso dosaggio. hazard ratio per 20 mg di rivaroxaban vs. aspirina, 0,34; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,20 a 0,59; hazard ratio per 10 mg di rivaroxaban vs. aspirina, 0,26; 95% CI, da 0,14 a 0,47; P<0,001 per entrambi i confronti). I tassi di sanguinamento maggiore erano simili (0,5% nel gruppo che riceveva 20 mg di rivaroxaban, 0,4% nel gruppo che riceveva 10 mg di rivaroxaban e 0,3% nel gruppo che riceveva aspirina a basso dosaggio) (2).

I dati di 4.553 pazienti in EINSTEIN CHOICE e nello studio EINSTEIN VTE Continued Treatment Study dimostrano che i pazienti con TEV provocati con fattori provocatori persistenti hanno una riduzione delle recidive con anticoagulazione di durata prolungata rispetto all'aspirina a basse dosi o al placebo (1,5% vs. 4,9%) (2 ,3). I comuni fattori provocatori persistenti includevano immobilità, obesità, insufficienza cardiaca e disturbi infiammatori cronici, come il morbo di Crohn e l'artrite reumatoide. Nonostante siano altamente prevalenti, i fattori provocatori persistenti sono raramente presi in considerazione quando si interrompe la terapia anticoagulante nei pazienti con TEV provocato che hanno completato la durata tipica della terapia da 3 a 6 mesi. Le linee guida 2016 dell'American College of Chest Physicians (ACCP) sulla terapia antitrombotica per la TEV non distinguono tra fattori di rischio provocatori transitori e persistenti e raccomandano l'anticoagulazione di durata limitata per gli eventi provocati (4).

Tuttavia, un'opinione emergente è che la durata ottimale della terapia anticoagulante nei pazienti con TEV provocata dovrebbe essere determinata sulla base dei dati degli studi con rivaroxaban a durata estesa (5). Tale strategia rompe con la tradizione di dicotomizzare il TEV come provocato o non provocato. Piuttosto, i fattori di rischio persistenti come l'insufficienza cardiaca, l'obesità, la storia familiare di TEV, la trombofilia acquisita o ereditaria e l'immobilizzazione sono incorporati nel processo decisionale per i percorsi incentrati sulla prevenzione secondaria.

Un'adeguata strategia a lungo termine per la prevenzione secondaria è stata raccomandata nelle linee guida di pratica clinica basate sull'evidenza per i pazienti con TEV non provocato (4). L'anticoagulazione di lunga durata con warfarin o gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) è validata e raccomandata per la prevenzione di TEV ricorrente non provocato in pazienti a basso rischio di sanguinamento (6). Tuttavia, le attuali linee guida di pratica clinica basate sull'evidenza sono inadeguate per la prevenzione secondaria nei pazienti con TEV provocata sulla base di diversi studi anticoagulanti di lunga durata che includevano pazienti con TEV provocata e non provocata. In uno studio randomizzato controllato di rivaroxaban per la prevenzione secondaria di lunga durata in pazienti con TVP provocata (26%) o non provocata (74%), TEV ricorrente si è verificato in 8 pazienti (1,3%) nel gruppo rivaroxaban rispetto a 42 pazienti (7,1 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,18; 95% CI, da 0,09 a 0,39; P<0,001, riduzione del rischio relativo, 82%) (3).

In uno studio di estensione fondamentale su pazienti con TEV non provocato, lo studio AMPLIFY-EXT ha confrontato due dosi di apixaban (2,5 mg e 5 mg, due volte al giorno) con placebo in 2486 pazienti con TEV che avevano completato da 6 a 12 mesi di terapia anticoagulante e per cui vi era equilibrio clinico riguardo alla necessità di una terapia anticoagulante di lunga durata per la prevenzione secondaria (7). TEV ricorrente sintomatico o morte per TEV si sono verificati in 73 degli 829 pazienti (8,8%) che stavano ricevendo placebo rispetto a 14 degli 840 pazienti (1,7%) che stavano ricevendo 2,5 mg di apixaban e 14 degli 813 pazienti (1,7%) che stavano ricevendo 5 mg di apixaban (p<0,001 per entrambi i confronti). Nell'analisi di Kaplan-Meier, il regime di apixaban 2,5 mg due volte al giorno ha dimostrato un tasso di sanguinamento non maggiore maggiore e clinicamente rilevante simile a quello del placebo. Mentre circa il 9% dei pazienti nello studio AMPLIFY-EXT presentava fattori di rischio transitori o reversibili per TEV, la popolazione di TEV provocata rappresentava solo circa 200 pazienti e precludeva un'analisi ben ponderata. Inoltre, l'intento dello studio AMPLIFY-EXT era quello di studiare il TEV non provocato (7). Infine, lo studio HI-PRO sta valutando un aspetto più complesso della prevenzione secondaria del TEV. Piuttosto che utilizzare la semplice visione dicotomizzata del TEV come provocato o non provocato, HI-PRO si sta concentrando su come il rischio di recidiva nei pazienti con fattori provocanti persistenti possa essere modulato dall'apixaban a basso dosaggio. Il fondamento di questa domanda si basa sull'attuale direzione in cui si sta muovendo il campo del TEV (5) e supportato dalla classificazione ISTH dei fattori di rischio più fisiopatologicamente valida (1).

Apixaban 2,5 mg due volte al giorno può avere ulteriori vantaggi per la prevenzione secondaria di TEV di lunga durata rispetto a rivaroxaban 10 mg al giorno (che ha l'approvazione della FDA statunitense per la terapia di lunga durata). Apixaban è un regime farmacocineticamente più razionale, data l'emivita di questi due DOAC. Negli studi sulla prevenzione dell'ictus della fibrillazione atriale, l'apixaban ha dimostrato una frequenza relativamente inferiore di sanguinamento gastrointestinale rispetto al warfarin (14-17). Apixaban ha un minor numero di effetti collaterali fuori bersaglio rispetto a rivaroxaban, che possono causare forti mal di testa (che richiedono una TC cranica urgente) e grave eruzione cutanea.

Sulla base dell'evidenza emergente che i pazienti con TEV provocati possono richiedere una terapia anticoagulante di lunga durata per la prevenzione secondaria, la dose di apixaban da 2,5 mg due volte al giorno potrebbe essere un'aggiunta fondamentale al nostro armamentario in quelli ad alto rischio di recidiva al passaggio della cura dalla fase acuta a quella la fase del trattamento cronico. Tuttavia, questa ipotesi deve essere testata in uno studio clinico. Lo studio proposto è uno studio controllato randomizzato a centro singolo condotto presso il Brigham and Women's Hospital (BWH) per valutare la fattibilità di apixaban a bassa intensità (2,5 mg due volte al giorno) in una popolazione di studio composta esclusivamente da pazienti con TEV provocati con rischio di provocazione persistente fattori per TEV.

Lo studio ha le seguenti finalità specifiche:

Obiettivo specifico n. 1: confrontare il tasso a 12 mesi di TEV sintomatico ricorrente in pazienti con TEV provocata e almeno un fattore provocante persistente che sono randomizzati ad apixaban (2,5 mg per via orale due volte al giorno) in monoterapia o placebo dopo aver completato almeno 3 mesi di anticoagulazione terapeutica e che hanno un basso rischio di sanguinamento.

Ipotesi n. 1: rispetto al placebo, apixaban orale (2,5 mg due volte al giorno) ridurrà il tasso di TEV sintomatico a 12 mesi in pazienti con TEV provocata e almeno un fattore provocante persistente che hanno completato almeno 3 mesi di terapia anticoagulante e che hanno un basso rischio di sanguinamento.

Obiettivo specifico n. 2: confrontare il tasso a 12 mesi di sanguinamento maggiore ISTH in pazienti con TEV provocato e almeno un fattore provocante persistente che sono randomizzati ad apixaban (2,5 mg per via orale due volte al giorno) in monoterapia o placebo dopo aver completato almeno 3 mesi di anticoagulazione terapeutica e che hanno un basso rischio di sanguinamento.

Ipotesi n. 2: rispetto al placebo, l'apixaban orale (2,5 mg due volte al giorno) sarà associato a un tasso simile di sanguinamento maggiore ISTH a 12 mesi nei pazienti con TEV provocato e almeno un fattore provocante persistente che sono randomizzati ad apixaban (2,5 mg due volte al giorno). mg per via orale due volte al giorno) in monoterapia o placebo dopo aver completato almeno 3 mesi di terapia anticoagulante terapeutica e che hanno un basso rischio di sanguinamento.

Progettazione dello studio

Studio statunitense, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 600 pazienti con apixaban 2,5 mg per via orale due volte al giorno per la prevenzione estesa delle recidive dopo TEV provocato in pazienti con almeno un fattore provocante persistente che hanno completato almeno 3 mesi di anticoagulazione terapeutica standard e che hanno un basso rischio di sanguinamento.