유발성 정맥 혈전색전증이 있는 고위험 환자의 재발을 방지하기 위한 연장된 기간의 저강도 아픽사반 (HI-PRO)

유발된 정맥 혈전색전증(VTE)은 전통적으로 제한된 기간의 항응고제 치료가 필요한 일시적인 급성 장애로 간주됩니다. 대수술, 중증 외상 또는 움직이지 못하는 기간 이후 심부 정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증(PE)을 겪는 환자는 일반적으로 3개월 동안 시간 제한적 항응고 치료를 받습니다. 그러나 최근 유발된 정맥혈전색전증 환자는 일시적인 유발 위험인자와 지속적인 유발인자를 가진 환자로 구성된 이질적인 집단으로 인식되고 있습니다(1). 비만, 움직이지 않음, 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 심부전, 만성 폐 질환, 만성 신장 질환 및 염증성 장애와 같은 유발된 VTE의 일반적인 위험 요소는 종종 일시적인 위험보다는 지속적인 위험에 기여합니다. 또한 역학 연구(8,9)와 무작위 임상 시험인 EINSTEIN CHOICE(3)는 VTE가 주기적인 재발을 동반하는 만성 장애로 가장 잘 특징지어진다고 제안합니다. 랜드마크인 덴마크 국가 등록부 분석에 따르면 유발 또는 비유발 VTE로 고통받는 환자는 이후 30년 동안 재발 위험이 증가하고 재발성 PE로 인해 사망률이 증가하는 것으로 나타났습니다(10). 원인이 없는 VTE(특발성이라고도 함; 원인이 없다는 것은 VTE에 대한 즉각적인 트리거를 식별할 수 없음을 의미함)의 경우 VTE 재발률이 10년 동안 30-50% 범위인 반면, 재발성 사건은 유발 사건(유발된 VTE는 수술 후, 주요 외상 후, 입원 후 또는 임신, 호르몬 피임/대체 요법 또는 움직이지 않음과 관련됨으로 정의됨)(11-13). 이러한 데이터를 기반으로 유발된 VTE 환자는 특히 초기(급성) 치료 단계에서 만성 치료 단계로 치료가 전환되는 시점에서 대부분의 환자에서 항응고제가 중단되는 시점에서 VTE 재발에 취약한 집단을 나타냅니다.

EINSTEIN CHOICE 시험은 최근에 초기 유발 또는 비유발 사건 후 VTE의 2차 예방을 위한 저용량 아스피린 대비 완전 또는 저강도 항응고 요법의 안전성과 효능을 평가했습니다(2). EINSTEIN CHOICE 조사관은 3,396명의 VTE 환자를 무작위로 배정하여 1일 1회 리바록사반(20mg 또는 10mg 용량) 또는 100mg 아스피린을 투여했습니다. EINSTEIN CHOICE에 등록하기 전에 모든 연구 환자는 6~12개월의 항응고 요법을 완료했으며, 제공자는 항응고 연장의 필요성에 대해 평정심을 유지했습니다. EINSTEIN CHOICE 환자의 약 60%가 유발된 VTE를 겪었습니다. 증상이 있는 재발성 VTE는 리바록사반 20mg을 투여받은 환자 1107명 중 17명(1.5%), 리바록사반 10mg을 투여받은 환자 1127명 중 13명(1.2%), 저용량 아스피린을 투여받은 환자 1131명 중 50명(4.4%)에서 발생했다. 리바록사반 20mg 대 아스피린의 위험비, 0.34, 95% 신뢰 구간[CI], 0.20~0.59, 리바록사반 10mg 대 아스피린의 위험비, 0.26, 95% CI, 0.14~0.47, P<0.001 두 비교). 주요 출혈률은 비슷했다(리바록사반 20mg 투여군 0.5%, 리바록사반 10mg 투여군 0.4%, 저용량 아스피린 투여군 0.3%)(2).

EINSTEIN CHOICE 및 EINSTEIN VTE 지속적인 치료 연구에서 4,553명의 환자를 대상으로 한 데이터에 따르면 지속적인 유발 요인이 있는 유발 VTE 환자는 저용량 아스피린 또는 위약(1.5% 대 4.9%)에 비해 항응고 기간을 연장했을 때 재발이 감소했습니다(2 ,삼). 일반적인 지속적인 자극 요인에는 부동, 비만, 심부전, 크론병 및 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 장애가 포함됩니다. 유병률이 높음에도 불구하고 전형적인 3~6개월의 치료 기간을 마친 유발성 VTE 환자에서 항응고제를 중단할 때 지속적인 자극 인자는 거의 고려되지 않습니다. 2016 American College of Chest Physicians(ACCP) 가이드라인에서는 VTE에 대한 항혈전 요법에 대해 일시적인 위험 요인과 지속적인 유발 위험 요인을 구분하지 않고 유발된 사건에 대해 제한된 기간의 항응고제를 권장합니다(4).

그러나 유발 VTE 환자에서 최적의 항응고 치료 기간은 연장된 기간의 rivaroxaban 임상시험의 데이터를 기반으로 결정되어야 한다는 새로운 의견이 제기되고 있습니다(5). 이러한 전략은 VTE를 도발 또는 도발되지 않은 것으로 이분법화하는 전통에서 벗어납니다. 오히려, 심부전, 비만, VTE의 가족력, 후천성 또는 유전성 혈전성향증 및 부동화와 같은 지속적인 위험 요소가 이차 예방에 초점을 맞춘 경로에 대한 의사 결정 프로세스에 통합됩니다.

이유 없는 VTE 환자를 위한 증거 기반 임상 진료 지침에서 2차 예방을 위한 적절한 장기 전략이 권장되었습니다(4). 와파린 또는 직접 경구용 항응고제(DOAC)를 사용한 장기간 항응고 요법은 출혈 위험이 낮은 환자의 재발성 이유 없는 VTE 예방을 위해 검증되고 권장됩니다(6). 그러나 현재의 증거 기반 임상 진료 지침은 유발 및 비유발 VTE 환자를 포함하는 여러 항응고 항응고제 시험을 기반으로 유발 VTE 환자의 2차 예방에 부적절합니다. 유발성(26%) 또는 비유발성(74%) DVT 환자를 대상으로 연장된 2차 예방을 위한 리바록사반의 무작위 대조 시험에서 재발성 VTE는 리바록사반군에서 8명(1.3%), 42명(7.1%)에서 발생했습니다. %) 위약군에서(위험비, 0.18; 95% CI, 0.09~0.39; P<0.001, 상대 위험 감소, 82%) (3).

이유 없는 VTE 환자의 랜드마크 연장 시험에서 AMPLIFY-EXT 시험은 항응고 요법을 6~12개월 완료한 VTE 환자 2,486명을 대상으로 두 가지 용량의 아픽사반(2.5mg 및 5mg, 1일 2회)과 위약을 비교했습니다. 2차 예방을 위한 장기간 항응고제 치료의 필요성에 대해 임상적 평형이 있었던 사람(7). 증상이 있는 재발성 VTE 또는 VTE로 인한 사망은 위약을 투여받은 829명의 환자 중 73명(8.8%)에서 발생한 반면 아픽사반 2.5mg을 투여받은 840명의 환자 중 14명(1.7%)과 위약을 투여받은 813명의 환자 중 14명(1.7%)에서 발생했습니다. 5mg의 아픽사반을 투여받았습니다(두 비교 모두에 대해 p<0.001). Kaplan-Meier 분석에서 아픽사반 2.5mg 1일 2회 요법은 위약과 유사한 임상적으로 관련된 주요 출혈률을 보여주었습니다. AMPLIFY-EXT 시험에서 환자의 약 9%가 VTE에 대한 일시적 또는 가역적 위험 인자를 가지고 있었지만 유발된 VTE 인구는 약 200명의 환자를 차지했으며 강력한 분석을 배제했습니다. 또한, AMPLIFY-EXT 시험의 목적은 이유 없는 VTE를 연구하는 것이었습니다(7). 마지막으로 HI-PRO 시험은 VTE 2차 예방의 보다 복잡한 측면을 평가하고 있습니다. HI-PRO는 VTE에 대한 단순한 이분법적 관점을 유발 또는 비유발로 사용하는 대신 지속적인 유발 요인이 있는 환자의 재발 위험이 저용량 아픽사반에 의해 어떻게 조절될 수 있는지에 초점을 맞추고 있습니다. 이 질문의 기초는 VTE 분야가 움직이고 있는 현재 방향(5)을 기반으로 하며 위험 요인의 병리생리학적으로 건전한 ISTH 분류(1)에 의해 뒷받침됩니다.

아픽사반 2.5mg 1일 2회는 리바록사반 1일 10mg(연장 기간 요법에 대한 미국 FDA 승인을 받음)과 비교하여 VTE의 연장된 기간 2차 예방에 추가적인 이점이 있을 수 있습니다. Apixaban은 이 두 DOAC의 반감기를 고려할 때 약동학적으로 보다 합리적인 요법입니다. 심방세동의 뇌졸중 예방 임상시험에서 apixaban은 warfarin에 비해 위장관 출혈의 빈도가 상대적으로 낮은 것으로 나타났습니다(14-17). 아픽사반은 심각한 두통(긴급 머리 CT 필요)과 심한 발진을 유발할 수 있는 리바록사반보다 목표 외 부작용이 적습니다.

유발된 VTE 환자가 2차 예방을 위해 연장된 기간의 항응고제를 필요로 할 수 있다는 새로운 증거에 근거하여 아픽사반 2.5 mg 1일 2회 용량은 급성기에서 만성 치료 단계. 그러나이 가설은 임상 시험에서 테스트해야합니다. 제안된 연구는 Brigham and Women's Hospital(BWH)에서 지속적으로 유발 위험이 있는 유발된 VTE 환자로만 구성된 연구 모집단에서 저강도 아픽사반(2.5mg 1일 2회)의 타당성을 평가하기 위해 단일 센터, 무작위 대조 시험입니다. VTE에 대한 요인.

이 연구에는 다음과 같은 구체적인 목표가 있습니다.

특정 목표 #1: 유발된 VTE 및 적어도 하나의 지속적인 자극 요인이 있는 환자에서 증상이 있는 VTE 재발의 12개월 비율을 비교하기 위해, 최소 3회 완료 후 단일 요법으로 아픽사반(2.5 mg 경구 1일 2회) 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다. 수개월 동안 치료적 항응고제를 사용하고 출혈 위험이 낮은 사람.

가설 #1: 위약과 비교하여 경구용 아픽사반(2.5 mg 1일 2회)은 유발된 VTE 및 적어도 3개월의 항응고 치료를 완료하고 적어도 하나의 지속성 유발 인자가 있는 환자에서 증상성 VTE의 12개월 비율을 감소시킬 것입니다. 출혈의 위험이 적습니다.

구체적인 목표 #2: 유발된 VTE 및 적어도 하나의 지속적인 유발 요인이 있는 환자에서 ISTH 주요 출혈의 12개월 비율을 비교하기 위해, 최소 3가지 이상을 완료한 후 단일 요법으로 아픽사반(2.5 mg 경구 1일 2회) 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다. 수개월 동안 치료적 항응고제를 사용하고 출혈 위험이 낮은 사람.

가설 #2: 위약과 비교하여, 경구 아픽사반(2.5 mg 1일 2회)은 아픽사반(2.5 최소 3개월의 항응고 치료를 완료하고 출혈 위험이 낮은 환자는 단일 요법 또는 위약으로 매일 2mg 경구 투여).

연구 설계

미국에서 600명의 환자를 대상으로 한 단일 센터, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 apixaban 2.5mg을 하루 2회 경구 투여하여 VTE 유발 후 연장된 재발 예방을 위해 적어도 하나의 지속성 유발 요인이 있는 환자에서 3개월의 표준 치료 항응고제를 복용하고 출혈 위험이 낮은 사람.