Hosszan tartó, alacsony intenzitású apixaban a kiújulás megelőzésére magas kockázatú, provokált vénás thromboemboliában szenvedő betegeknél (HI-PRO)

A provokált vénás thromboemboliát (VTE) hagyományosan átmeneti akut rendellenességnek tekintik, amely korlátozott időtartamú antikoaguláns kezelést igényel. Azokat a betegeket, akik mélyvénás trombózisban (DVT) vagy tüdőembóliában (PE) szenvednek nagy műtétet, súlyos traumát vagy mozdulatlan időszakot követően, általában 3 hónapig tartó, korlátozott ideig tartó antikoaguláns kezelésben részesülnek. Mindazonáltal a provokált VTE-s betegeket a közelmúltban heterogén populációként ismerték fel, amely átmeneti provokáló és tartós provokáló kockázati tényezőkkel rendelkezőkből áll (1). A provokált VTE gyakori kockázati tényezői, mint például az elhízás, a mozgásképtelenség, az érelmeszesedéses szív- és érrendszeri betegség, a szívelégtelenség, a krónikus tüdőbetegség, a krónikus vesebetegség és a gyulladásos rendellenességek gyakran hozzájárulnak a tartós, nem pedig átmeneti kockázathoz. Továbbá epidemiológiai vizsgálatok (8, 9) és az EINSTEIN CHOICE (3) randomizált klinikai vizsgálat azt sugallja, hogy a VTE leginkább krónikus betegségként jellemezhető, időszakos visszaeséssel. A dán nemzeti nyilvántartás mérföldkőnek számító elemzése kimutatta, hogy a provokált vagy nem provokált VTE-ben szenvedő betegeknél megnövekszik a kiújulás kockázata a következő 30 év során, és a visszatérő PE fokozott mortalitást okoz (10). Míg a VTE kiújulásának aránya 10 év alatt 30-50% a nem provokált VTE esetében (más néven idiopátiás; a nem provokált azt jelenti, hogy a VTE azonnali kiváltó oka nem azonosítható), a visszatérő események a betegek körülbelül 20%-ánál fordulnak elő több mint 10 év után provokált esemény (provokált VTE posztoperatív, poszt-nagy trauma, poszthospitalizáció, vagy terhességgel, hormonális fogamzásgátlással/pótló kezeléssel vagy mozdulatlansággal kapcsolatos) (11-13). Ezen adatok alapján a provokált VTE-s betegek a VTE kiújulására kiszolgáltatott populációt képviselik, különösen a kezdeti (akut) kezelési fázisból a krónikus kezelési fázisba való átmenet során, amikor is az antikoaguláns kezelést a legtöbb ilyen betegnél leállítják.

Az EINSTEIN CHOICE vizsgálat a közelmúltban értékelte a teljes vagy alacsonyabb intenzitású antikoaguláns terápia biztonságosságát és hatékonyságát az alacsony dózisú aszpirinnel szemben a VTE másodlagos megelőzésére egy kezdeti provokált vagy nem provokált esemény után (2). Az EINSTEIN CHOICE Kutatók véletlenszerűen 3396 VTE-s beteget választottak ki, hogy kapjanak napi egyszeri rivaroxabant (20 mg-os vagy 10 mg-os dózisban), vagy 100 mg aszpirint. Az EINSTEIN CHOICE-ba való beiratkozás előtt minden vizsgálati beteg 6-12 hónapos véralvadásgátló kezelésen esett át, és szolgáltatóik egyenrangúak voltak a meghosszabbított antikoaguláns kezelés szükségességét illetően. Az EINSTEIN CHOICE vizsgálatban résztvevő betegek körülbelül 60%-a szenvedett provokált VTE-t. Tünetekkel járó visszatérő VTE fordult elő 1107 beteg közül 17-nél (1,5%), akik 20 mg rivaroxabant kaptak, és 1127 betegből 13-nál (1,2%) 10 mg rivaroxabant, és 1131 betegből 50-nél (4,4%) alacsony dózisú aszpirint kaptak. kockázati arány 20 mg rivaroxaban vs. aszpirin esetén 0,34; 95%-os konfidencia intervallum [CI], 0,20-0,59; kockázati arány 10 mg rivaroxaban vs. aszpirin esetén 0,26; 95% CI, 0,14-P<0,407; mindkét összehasonlítás). A súlyos vérzések aránya hasonló volt (0,5% a 20 mg rivaroxabant kapó csoportban, 0,4% a 10 mg rivaroxabant kapó csoportban és 0,3% az alacsony dózisú aszpirint kapó csoportban) (2).

Az EINSTEIN CHOICE és az EINSTEIN VTE Continued Treatment Study vizsgálatában 4553 beteg adatai azt mutatják, hogy a tartós provokáló faktorokkal rendelkező provokált VTE-betegeknél csökkent a kiújulás gyakorisága hosszabb időtartamú véralvadásgátló kezeléssel, összehasonlítva az alacsony dózisú aszpirinnel vagy a placebóval (1,5% vs. 4,9%) (2). ,3). A gyakori tartós provokáló tényezők közé tartozott a mozdulatlanság, az elhízás, a szívelégtelenség és a krónikus gyulladásos betegségek, mint például a Crohn-betegség és a rheumatoid arthritis. Annak ellenére, hogy nagyon elterjedtek, a tartós provokáló tényezőket ritkán veszik figyelembe az antikoaguláns kezelés leállítása során olyan provokált VTE-ben szenvedő betegeknél, akik a tipikus 3-6 hónapos kezelési időtartamot befejezték. Az American College of Chest Physicians (ACCP) 2016-os VTE antitrombotikus terápiájára vonatkozó irányelvei nem tesznek különbséget az átmeneti és a tartós provokáló kockázati tényezők között, és korlátozott időtartamú véralvadásgátló kezelést javasolnak a provokált eseményekre (4).

Mindazonáltal kialakulóban van az a vélemény, hogy az antikoaguláns kezelés optimális időtartamát provokált VTE-s betegeknél a meghosszabbított rivaroxaban-vizsgálatok adatai alapján kell meghatározni (5). Ez a stratégia szakít a VTE provokált vagy nem provokált dichotomizálásának hagyományával. Inkább a tartósan fennálló kockázati tényezőket, mint például a szívelégtelenséget, az elhízást, a VTE családi anamnézisét, a szerzett vagy örökletes thrombophiliát és az immobilizációt beépítik a másodlagos prevencióra összpontosító döntési folyamatokba.

A szekunder prevenció megfelelő hosszú távú stratégiáját javasolták a bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlati irányelvek a nem provokált VTE-ben szenvedő betegek számára (4). A warfarinnal vagy a direkt orális antikoagulánsokkal (DOAC) végzett elnyújtott időtartamú véralvadásgátló kezelés validált és javasolt a kiújuló, nem provokált VTE megelőzésére alacsony vérzési kockázatú betegeknél (6). A jelenlegi, bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlati irányelvek azonban nem megfelelőek a provokált VTE-ben szenvedő betegek másodlagos megelőzésére, számos elnyújtott időtartamú antikoagulációs vizsgálat alapján, amelyekben provokált és nem provokált VTE-ben szenvedő betegek is részt vettek. Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban rivaroxabannal hosszabb ideig tartó másodlagos megelőzés céljából provokált (26%) vagy provokálatlan (74%) MVT-ben szenvedő betegeknél a rivaroxaban-csoportban 8 betegnél (1,3%) fordult elő visszatérő VTE, szemben a 42 beteggel (7,1). %) a placebo-csoportban (kockázati arány, 0,18; 95% CI, 0,09-0,39; P<0,001, relatív kockázatcsökkentés, 82%) (3).

A nem provokált VTE-s betegeken végzett mérföldkőnek számító kiterjesztő vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálat két adag apixabant (2,5 mg és 5 mg, naponta kétszer) hasonlított össze placebóval 2486 VTE-s betegen, akik 6-12 hónapos véralvadásgátló kezelésen estek át. akiknél klinikai egyetértés alakult ki a másodlagos prevenció céljára elnyújtott antikoaguláns terápia szükségességét illetően (7). A placebót kapó 829 beteg közül 73-nál (8,8%), a 840 beteg közül 14-nél (1,7%), akik 2,5 mg apixabant kaptak, és a 813 beteg közül 14-nél (1,7%) fordult elő tünetekkel járó VTE vagy VTE-halál. 5 mg apixabant kaptak (p<0,001 mindkét összehasonlításnál). A Kaplan-Meier analízisben a napi kétszer 2,5 mg-os apixaban a placebóhoz hasonló jelentős és klinikailag releváns, nem jelentős vérzési arányt mutatott. Míg az AMPLIFY-EXT vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 9%-ánál voltak átmeneti vagy reverzibilis VTE kockázati tényezők, a provokált VTE-populáció csak körülbelül 200 beteget jelentett, és kizárta a jól megalapozott elemzést. Ezenkívül az AMPLIFY-EXT vizsgálat célja a nem provokált VTE tanulmányozása volt (7). Végül a HI-PRO vizsgálat a VTE másodlagos prevenciójának egy összetettebb aspektusát értékeli. Ahelyett, hogy a VTE egyszerű dichotomizált nézetét használná provokáltnak vagy provokálatlannak, a HI-PRO arra összpontosít, hogy az alacsony dózisú apixaban hogyan módosíthatja a kiújulás kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél tartós provokáló tényezők állnak fenn. Ennek a kérdésnek az alapja a VTE területének jelenlegi mozgási iránya (5), valamint a kockázati tényezők patofiziológiailag megalapozottabb ISTH osztályozása (1).

A napi kétszer 2,5 mg apixaban további előnyökkel járhat a VTE hosszabb ideig tartó másodlagos megelőzésében a napi 10 mg rivaroxabanhoz képest (amely az Egyesült Államok FDA jóváhagyásával rendelkezik a meghosszabbított időtartamú terápiára). Az apixaban farmakokinetikailag ésszerűbb kezelési mód, tekintettel e két DOAC felezési idejére. A pitvarfibrilláció stroke megelőzésére irányuló kísérletekben az apixaban a warfarinhoz képest viszonylag alacsonyabb gyakorisággal mutatta ki a gyomor-bélrendszeri vérzést (14-17). Az apixabannak kevesebb mellékhatása van, mint a rivaroxabannak, ami súlyos fejfájást (sürgős fej CT-t tesz szükségessé) és súlyos bőrkiütést okozhat.

Az újonnan feltárt bizonyítékok alapján, amelyek szerint a provokált VTE-s betegek hosszabb időtartamú véralvadásgátló kezelést igényelhetnek a másodlagos megelőzés érdekében, az apixaban napi kétszeri 2,5 mg-os adagja kritikus kiegészítője lehet fegyvertárunknak azoknál, akiknél nagy a kiújulás kockázata az ellátás akutról a kezelésre való áttéréskor. a krónikus kezelési szakasz. Ezt a hipotézist azonban egy klinikai vizsgálat során tesztelni kell. A javasolt vizsgálat egy egyközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyet a Brigham and Women's Hospital (BWH) végeztek, hogy értékeljék az alacsony intenzitású apixaban (naponta kétszer 2,5 mg) alkalmazhatóságát egy olyan vizsgálati populációban, amely kizárólag provokált VTE-betegekből állt, akiknek tartósan provokáló kockázata van. VTE tényezők.

A tanulmánynak a következő konkrét céljai vannak:

1. specifikus cél: Összehasonlítani a 12 hónapos visszatérő tüneti VTE arányát provokált VTE-vel és legalább egy perzisztens provokáló faktorral rendelkező betegeknél, akiket randomizáltak apixabanra (2,5 mg szájon át naponta kétszer) monoterápiaként vagy placebóra legalább 3 kezelés befejezése után. hónapos terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülnek, és akiknél alacsony a vérzés kockázata.

1. hipotézis: A placebóval összehasonlítva az orális apixaban (2,5 mg naponta kétszer) csökkenti a tünetekkel járó VTE 12 hónapos arányát azoknál a betegeknél, akiknél provokált VTE és legalább egy tartós provokáló faktor van, akik legalább 3 hónapos terápiás véralvadásgátló kezelésen estek át, és akik alacsony a vérzés kockázata.

2. specifikus cél: Összehasonlítani a 12 hónapos ISTH súlyos vérzés gyakoriságát provokált VTE-vel és legalább egy tartós provokáló faktorral rendelkező betegeknél, akiket randomizáltak apixaban (2,5 mg szájon át naponta kétszer) monoterápiaként vagy placebóra legalább 3 kezelés befejezése után. hónapos terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülnek, és akiknél alacsony a vérzés kockázata.

2. hipotézis: A placebóval összehasonlítva az orális apixaban (naponta kétszer 2,5 mg) hasonló arányban jár az ISTH súlyos vérzésével 12 hónap után provokált VTE-vel és legalább egy tartós provokáló faktorral rendelkező betegeknél, akiket valamelyik apixabanra randomizáltak (2,5). naponta kétszer mg szájon át) monoterápiaként vagy placebóként legalább 3 hónapos terápiás véralvadásgátló kezelés befejezése után, és akiknél alacsony a vérzés kockázata.

Dizájnt tanulni

600, egyesült államokbeli, egyközpontú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban naponta kétszer 2,5 mg apixabant szájon át adva a provokált VTE utáni kiújulás meghosszabbított megelőzésére olyan betegeknél, akiknél legalább egy tartós provokáló faktor áll fenn, és legalább egy 3 hónapos standard terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülnek, és akiknél alacsony a vérzés kockázata.