選択した変異およびPARP耐性を有する進行性固形腫瘍患者における抗がん剤オラパリブとそれに続くアダボセルチブ（AZD1775）の逐次併用試験、STAR研究

包含基準:

• -被験者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません

• -用量拡大コホートA（内因性抵抗）の患者は、以下を持っている必要があります：

  • PARP阻害剤による前治療
  • 1回目の再病期診断における固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）ごとの疾患の進行、および
  • BRCA1またはBRCA2の生殖細胞系または体細胞変異

• 用量拡大コホート B (獲得耐性) の患者には、以下が必要です。

  • PARP阻害剤による前治療、
  • RECISTによる完全/部分奏効とそれに続く疾患の進行、および
  • -次のデオキシリボ核酸（DNA）損傷応答（DDR）遺伝子のいずれかにおける生殖細胞系または体細胞変異：BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、PALB2、または非DDR遺伝子マーカーのサイクリンE増幅。 臨床検査施設改善法（CLIA）認定検査機関での現地検査が認められます。 すべての変更は、MD アンダーソンの Precision Oncology Decision Support (PODS) チームによって審査されます。 適格な遺伝子変異として、重要性が不明なバリアント (VUS) は許可されません。 用量漸増段階で関連する分子異常を有する患者の募集は奨励されていますが、義務付けられていません。
• -被験者は、RECIST測定可能な疾患と、生検のために安全にアクセスできる腫瘍を持っている必要があり、生検を受ける意思がある必要があります
• -被験者は、進行性/転移性設定で少なくとも1行の全身療法を受けている必要があります。 -既知の効果的な選択肢がない疾患のある被験者、および研究の導入前に標準またはケア療法を辞退した被験者も適格です
• 以前の緩和放射線療法は、治験薬の開始の少なくとも 14 日前に完了している必要があり、患者は治験治療の開始前に急性の副作用から回復している必要があります。

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染した (HIV1/2 抗体陽性) 患者は、次のすべての資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは、この同じレジメンで過去6か月以内に少なくとも2回の検出不能なウイルス量の証拠がある抗レトロウイルスレジメンを受けている必要があります。最新の検出不能なウイルス負荷は、過去 12 週間以内でなければなりません
  • -この同じ抗レトロウイルスレジメンで過去6か月間、CD4数が250細胞/μL以上である必要があり、過去2年間でCD4数が200細胞/μL未満であってはなりません。がんおよび/または化学療法による骨髄抑制。 過去 6 か月間に化学療法を受けた患者の場合、この同じ化学療法中にウイルス量が検出されなかった限り、化学療法中に CD4 数が 250 細胞/μL 未満であることは許容されます。
  • 登録後 7 日以内にウイルス量が検出不能であり、CD4 数が 250 細胞/uL 以上である必要があります。

  • 彼らは現在、日和見感染症の予防療法を受けていてはならず、過去6か月以内に日和見感染症にかかっていてはなりません。 HIV 感染患者のモニタリングには、以下を含める必要があります。

    • 12 週間ごとのウイルス量と CD4 数 (q12w)
    • 研究中に CD4 数が 200 細胞/ul 未満に低下した場合は、ウイルス負荷試験を開始します。 この時点でウイルス量が検出できない場合は、8 週間ごとに CD4 とウイルス量のチェックを続けます (q8w)。 2 回連続のウイルス負荷テストで検出できない場合は、CD4 の q12w テストとウイルス負荷テストに戻ります
    • CD4 数が 200 細胞/μl 未満の日和見感染が発生した場合は、試験治療を中止します。 感染症の治療を開始し、研究治療を継続します。臨床的に安定したら、CD4 数が 200 細胞/μl を超え、ウイルス量が検出されないままになり、研究治療を再開します
• -過去または解決済みのB型肝炎ウイルス（HBV）感染症（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの欠如として定義）の患者は適格です。 活動性 HBV は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 C 型肝炎ウイルス (HBC) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。 -活動性のHBVまたはHBC感染が知られている患者は不適格です
• -脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像で28日以内に進行の証拠が示されない場合に適格です。
• 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または軟髄膜疾患のある患者は、治療中の医師が即時のCNS特異的治療が必要ではなく、治療の最初のサイクルで必要になる可能性が低いと判断した場合に適格です。
• -絶対好中球数（ANC）> = 1500 / uL（治験薬開始から7日以内）
• -ヘモグロビン（Hgb）> = 10 g / dL（治験薬の開始から7日以内）過去28日間輸血なし
• 血小板 >= 100,000/uL (治験薬開始から 7 日以内)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 X正常上限（ULN）（治験薬開始から7日以内）、肝転移が存在する場合を除き、その場合は =< 5 X ULN でなければなりません
• -正常範囲内の血清ビリルビン（WNL）（治験薬の開始から7日以内）または肝臓転移のある患者の= <1.5 X ULN、または総ビリルビン= <3 X ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者の直接ビリルビンWNL
• -血清クレアチニン=<1.5 X ULN（治験薬開始から7日以内）。 上昇している場合は、Cockcroft-Gault 法または 24 時間尿検査に基づいて計算されたカットオフ値が 51 mL/min 以上のクレアチニン クリアランス (CrCl) を確認します (クレアチニン クリアランスの確認は、血清クレアチニンが 1.5 X を超える場合にのみ必要です)。機関ULN）

• 発達中のヒト胎児に対するAZD1775とオラパリブの影響は不明であるか、催奇形性があることが知られているため、出産の可能性のある女性と性的に活発なそのパートナーは、2つの非常に効果的な避妊法を組み合わせて使用​​することに同意する必要があります. これは、インフォームド コンセントの署名から開始し、治験薬の投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも 1 か月間継続する必要があります。 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 男性患者は、治験薬を服用している間、および治験薬の最後の投与から3か月間は精子を提供しないでください。

  • 容認される非ホルモン避妊法には以下が含まれます：

    • 完全/真の禁欲: 患者がいかなる形態の性交も控えており、これが通常のおよび/または好ましいライフスタイルに沿っている場合。これは、試験の全期間中、および妊娠の可能性のある女性の場合、治験薬の最終投与後少なくとも1か月間継続する必要があります。 男性患者の場合、最終投与から 3 か月後。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法、または試験期間中のみの禁欲の宣言]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。)
    • 精管切除された性的パートナーと男性用コンドーム。 パートナーが無精子症の精管切除後の確認を受けたという参加者の保証付き
    • 卵管閉塞プラス男性用コンドーム
    • 子宮内避妊器具 (IUD) と男性用コンドーム。 付属のコイルは銅帯です

  • 許容されるホルモン療法:

    • 通常および低用量の複合経口ピルと男性用コンドーム
    • Cerazette (desogestrel) PLUS 男性用コンドーム。 Cerazette は現在、唯一の非常に効果的なプロゲステロン ベースの錠剤です。
    • ホルモン注射または注射（例：Depo-Provera）と男性用コンドーム
    • エトノゲストレル インプラント (Implanon、Norplant など) と男性用コンドーム
    • ノレルゲストロミン・エチニルエストラジオール（EE）経皮吸収システムプラス男性用コンドーム
    • 子宮内システム (IUS) デバイス (例: レボノルゲストレル放出 IUD-Mirena) と男性用コンドーム
    • 膣内器具（EE やエトノゲストレルなど）と男性用コンドーム
    • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります
    • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明であるため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。 女性は閉経後とみなされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けたことがあります。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって生殖状態が確認された場合にのみ、彼女は出産の可能性がないと見なされます。
• 男性患者は、治験薬を服用している間、または治験薬を中止してから3か月以内に子供を父親にしたい場合、治験開始前に精子サンプルの凍結を手配するようにアドバイスされます。
• 18歳以上の男性または女性患者。 AZD1775 を 18 歳未満の患者にオラパリブと組み合わせて使用​​した場合の投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児臨床試験の対象となります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）スコアが0〜1（カルノフスキー> = 70％）
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も対象となります。 -インフォームドコンセントフォーム（ICF）を読んで理解し、研究手順の前に書面によるインフォームドコンセント（IC）を提供している
• -研究およびフォローアップ手順を遵守する意欲と能力

除外基準:

• -AZD1775またはオラパリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -抗がん治療薬の使用= <28日または5半減期（いずれか短い方） 試験治療の最初の投与前。 5 半減期 =< 21 日である薬物の場合、前の治療の終了と研究治療の投与の間に最低 10 日間が必要です
• -放射線療法の使用（緩和的な理由を除く）=<28日以内の研究治療
• 患者が治験薬を受けている間、他の抗がん療法（化学療法、免疫療法、ホルモン抗がん療法、放射線療法）、生物学的療法、またはその他の新規薬剤は許可されません。 -黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログ治療を受けている去勢抵抗性前立腺癌の患者 6か月以上 研究への参加が許可され、研究者の裁量で継続する場合があります

• CYP3A誘導剤/阻害剤の併用：

  • -既知の強力なCYP3A阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルラミルコナゾール、ベラミルコナゾール）の併用）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です
  • -既知の強力な薬剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワートなど）または中等度のCYP3A誘導剤（ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニルなど）の併用。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です
• -主要な外科的処置= <研究開始から28日、または軽度の外科的処置= <7日。 患者は、大手術の影響から回復している必要があります。 port-a-cath 留置またはその他の中心静脈アクセス留置後の待機期間は不要
• -神経学的に安定した、治療された脳転移以外の既知の悪性中枢神経系（CNS）疾患-治療後少なくとも2週間は進行または出血の証拠がない転移として定義されます（脳の放射線療法を含む）。 -登録前の少なくとも14日間、脳転移の治療のための全身性コルチコステロイドを中止する必要があります。 脳転移のある被験者は、手術または放射線療法のいずれかの治療を完了し、スクリーニング前に少なくとも 28 日間ステロイドを使用しないで安定している必要があります。 脳磁気共鳴画像法 (MRI) は、現在の証拠がないこと、または進行性の脳転移が以前の脳転移のある被験者に必要であることを示しています。 乳房組織拡張器を有する患者は、評価のために脳のコンピューター断層撮影 (CT) を受けることがあります。
• -以前または現在の骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）、またはMDS / AMLを示唆する機能（例、持続性貧血またはその他の血液疾患）を有する患者 オラパリブおよびAZD1775はMDS / AML
• Torsades de pointes (TdP) の病歴がある患者には、TdP の原因となったすべての危険因子が是正されていない限り、AZD1775 を投与しないでください。

• -現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか:

  • 不安定狭心症
  • 急性心筋梗塞
  • -うっ血性心不全 >= クラス 2 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] の定義による)
  • ペースメーカーや投薬でコントロールできない伝導異常
  • -重大な心室または上室性不整脈（他の心臓の異常がない慢性レート制御心房細動の患者は適格です）
• 心電図（ECG）または先天性QT延長症候群から得られた施設基準によるフレデリカ式（QTcF）によって計算された、研究登録時の平均安静補正QT間隔（QTc）>= 480ミリ秒の参加者。 (注: 1 つの ECG が 480 ミリ秒を超える QTcF を示している場合、2 ～ 5 分間隔で 3 つの ECG から得られた =< 480 ミリ秒の平均 QTcF が試験の開始時に必要です。
• 患者は、深刻で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、制御されていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されませんスキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害
• コントロールされていない合併症のある患者
• -精神疾患/社会的状況、またはその他の心理的、家族的、社会的、または地理的条件を有する患者 研究要件への準拠を制限する
• -以前のがん治療による持続的なグレード> 1の毒性（脱毛症を除く）
• -以前に同種、骨髄、または二重臍帯血移植を受けた患者は許可されていません
• 治験薬服用中のグレープフルーツジュースの摂取
• 研究の計画および/または実施への関与
• -経口投与された薬を飲み込むことができない患者および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者
• 妊娠中または授乳中の女性は、AZD1775 およびオラパリブが催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、この研究から除外されます。 AZD1775とオラパリブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がAZD1775とオラパリブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
• -他の悪性腫瘍 治癒的に治療されていない限り、5年以上疾患の証拠がない場合を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された 子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん