Testando a combinação sequencial dos medicamentos anticancerígenos olaparibe seguido de adavosertibe (AZD1775) em pacientes com tumores sólidos avançados com mutações selecionadas e resistência a PARP, estudo STAR

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

• Os pacientes na Coorte A de expansão de dose (resistência intrínseca) devem ter:

  • Tratamento prévio com inibidores de PARP
  • Progressão da doença por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) no 1º reestadiamento, e
  • Mutações germinativas ou somáticas em BRCA1 ou BRCA2

• Os pacientes na Coorte B de expansão de dose (resistência adquirida) devem ter:

  • Tratamento prévio com inibidores de PARP,
  • Resposta completa/parcial seguida de progressão da doença por RECIST, e
  • Mutações germinativas ou somáticas em qualquer um dos seguintes genes de resposta a dano (DDR) do ácido desoxirribonucleico (DNA): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 ou o marcador de gene não DDR ciclina E amplificação. Testes locais em laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) serão aceitos. Todas as alterações serão revisadas pela equipe de Precision Oncology Decision Support (PODS) do MD Anderson. Nenhuma variante de significado incerto (VUS) será permitida como a mutação genética qualificada. O recrutamento de pacientes com aberrações moleculares relevantes na fase de escalonamento de dose é encorajado, mas não obrigatório.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável RECIST e um tumor que seja acessível com segurança para biópsia e devem estar dispostos a se submeter à biópsia
• Os indivíduos devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático. Indivíduos com doenças sem opções eficazes conhecidas e indivíduos que recusaram a terapia padrão ou de tratamento antes da introdução do estudo também são elegíveis
• Qualquer radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar se atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas
  • Eles devem ter uma contagem de CD4 >= 250 células/uL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/uL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao câncer e/ou supressão da medula óssea induzida por quimioterapia. Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/ul durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/uL dentro de 7 dias após a inscrição

  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses. O monitoramento de pacientes infectados pelo HIV deve incluir:

    • Carga viral e contagem de CD4 a cada 12 semanas (q12s)
    • Se a contagem de CD4 cair para menos de 200 células/ul durante o estudo, inicie o teste de carga viral. Se a carga viral for indetectável neste momento, continue as verificações de CD4 e carga viral a cada 8 semanas (q8w). Se 2 testes consecutivos de carga viral forem indetectáveis, reverta para teste a cada 12 semanas para CD4 e teste de carga viral
    • Se ocorrer uma infecção oportunista com uma contagem de CD4 < 200 células/ul, suspenda o tratamento do estudo. Iniciar o tratamento da infecção e continuar o tratamento do estudo; uma vez clinicamente estável, a contagem de CD4 for > 200 células/ul e a carga viral permanecer indetectável, reinicie o tratamento do estudo
• Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis. O HBV ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HBC) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV. Pacientes com infecção ativa conhecida por HBV ou HBC são inelegíveis
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão em 28 dias
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo)
• Hemoglobina (Hgb) >= 10 g/dL (dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo) sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Plaquetas >= 100.000/uL (dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior do normal (LSN) (dentro de 7 dias do início das drogas do estudo), a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 X LSN
• Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) (dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo) ou =< 1,5 X LSN em pacientes com metástases hepáticas, ou bilirrubina total =< 3 X LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
• Creatinina sérica =< 1,5 X LSN (dentro de 7 dias após o início dos medicamentos do estudo). Se elevado, verificar a depuração da creatinina (CrCl) com corte >= 51 mL/min calculado pelo método Cockcroft-Gault ou com base no teste de urina de 24 horas (a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina sérica é > 1,5 X ULN institucional)

• Os efeitos de AZD1775 e olaparibe no feto humano em desenvolvimento não são claros ou são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de DUAS formas altamente eficazes de contracepção em combinação. Isso deve começar a partir da assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, ou eles devem se abster total/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso dos medicamentos do estudo e por 3 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

  • Métodos de controle de natalidade não hormonais aceitáveis ​​incluem:

    • Abstinência total/verdadeira: Quando o paciente se abstém de qualquer forma de relação sexual e isso está de acordo com seu estilo de vida habitual e/ou preferido; isso deve continuar por toda a duração do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do medicamento do estudo para mulheres com potencial para engravidar. Para pacientes do sexo masculino, 3 meses após a última dose. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação ou declaração de abstinência apenas pela duração de um teste] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
    • Parceiro sexual vasectomizado MAIS preservativo masculino. Com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia
    • Oclusão tubária MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo intra-uterino (DIU) MAIS preservativo masculino. As bobinas fornecidas são revestidas de cobre

  • Métodos hormonais aceitáveis:

    • Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa MAIS preservativo masculino
    • Preservativo masculino Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz
    • Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera) MAIS preservativo masculino
    • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon, Norplant) MAIS preservativo masculino
    • Norelgestromina / etinilestradiol (EE) sistema transdérmico MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo do sistema intrauterino (SIU) (por exemplo, DIU-Mirena liberador de levonorgestrel) MAIS preservativo masculino
    • Dispositivo intravaginal (por exemplo, EE e etonogestrel) MAIS preservativo masculino
    • No caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo
    • Nota: os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 ou mais meses de amenorréia natural (espontânea) após a interrupção do tratamento hormonal exógeno com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia). No caso de ooforectomia apenas, ela será considerada como não tendo potencial para engravidar somente quando seu estado reprodutivo for confirmado pela avaliação de acompanhamento do nível hormonal
• Os pacientes do sexo masculino serão aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início do estudo, caso desejem ter filhos enquanto estiverem tomando os medicamentos do estudo ou durante os 3 meses após a interrupção dos medicamentos do estudo
• Paciente do sexo masculino ou feminino >= 18 anos de idade. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de AZD1775 em combinação com olaparibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível. Leu e compreendeu o formulário de consentimento informado (TCLE) e deu consentimento informado por escrito (IC) antes de qualquer procedimento do estudo
• Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento

Critério de exclusão:

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD1775 ou olaparibe
• Uso de medicamento de tratamento anticâncer = < 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para medicamentos para os quais 5 meias-vidas são = < 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do tratamento anterior e a administração do tratamento do estudo
• Uso de radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de =< 28 dias antes do tratamento do estudo
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal anticancerígena, radioterapia), terapia biológica ou outro novo agente deve ser permitida enquanto o paciente estiver recebendo a medicação do estudo. Pacientes com câncer de próstata resistente à castração em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) por mais de 6 meses podem entrar no estudo e podem continuar a critério do investigador

• Uso concomitante de indutores/inibidores da CYP3A:

  • Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil ). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas
  • Uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A conhecidos (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Procedimentos cirúrgicos maiores = < 28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores = < 7 dias. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer um dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath ou outra colocação de acesso venoso central
• Doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento (incluindo radioterapia cerebral). Deve estar sem corticosteróides sistêmicos para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição. Indivíduos com metástases cerebrais devem ter concluído o tratamento, cirurgia ou radioterapia, e estar estáveis ​​por pelo menos 28 dias sem esteroides antes da triagem. Uma ressonância magnética cerebral (MRI) demonstrando que não há evidências atuais ou metástases cerebrais progressivas é necessária em indivíduos com metástases cerebrais anteriores. Pacientes com expansores de tecido mamário podem fazer tomografia computadorizada (TC) cerebral para avaliação
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) anterior ou atual ou características sugestivas de MDS/LMA (por exemplo, anemia persistente ou outras discrasias sanguíneas) são excluídos porque olaparibe e AZD1775 são agentes com potencial para induzir MDS/ AML
• AZD1775 não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades de pointes (TdP), a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para TdP tenham sido corrigidos

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses:

  • Angina de peito instável
  • Infarto agudo do miocárdio
  • Insuficiência cardíaca congestiva >= classe 2 (conforme definido pela New York Heart Association [NYHA])
  • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
• Participantes com um intervalo QT corrigido (QTc) médio em repouso >= 480 ms no início do estudo, conforme calculado pela fórmula de Frederica (QTcF) por padrões institucionais obtidos de um eletrocardiograma (ECG) ou síndrome do QT longo congênito. (Observação: se um ECG demonstrar um QTcF > 480 ms, então um QTcF médio de =< 480 ms obtido de 3 ECGs com 2-5 minutos de intervalo é necessário na entrada do estudo
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais ou outras condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Toxicidade persistente de grau > 1 de terapia de câncer anterior (exceto alopecia)
• Pacientes com transplantes alogênicos, de medula óssea ou duplo sangue de cordão umbilical anteriores não são permitidos
• Consumo de suco de toranja durante o uso dos medicamentos do estudo
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque AZD1775 e olaparibe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD1775 e olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD1775 e olaparibe
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1