Тестирование последовательной комбинации противораковых препаратов олапариба с последующим приемом адавосертиба (AZD1775) у пациентов с запущенными солидными опухолями с выбранными мутациями и резистентностью к PARP, исследование STAR

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.

• Пациенты в когорте А с увеличением дозы (внутренняя резистентность) должны иметь:

  • Предварительное лечение ингибиторами PARP
  • Прогрессирование заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) при 1-м повторном стадировании и
  • Зародышевые или соматические мутации в BRCA1 или BRCA2

• Пациенты в когорте B с увеличением дозы (приобретенная резистентность) должны иметь:

  • Предварительное лечение ингибиторами PARP,
  • Полный/частичный ответ с последующим прогрессированием заболевания по RECIST и
  • Зародышевые или соматические мутации в любом из следующих генов реакции на повреждение (DDR) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 или амплификация маркера гена, не относящегося к DDR, циклина E. Местные испытания в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), будут приняты. Все изменения будут рассмотрены группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии (PODS) доктора медицины Андерсона. Никакие варианты с неопределенной значимостью (VUS) не допускаются в качестве квалифицирующей генетической мутации. Привлечение пациентов с соответствующими молекулярными аберрациями в фазу повышения дозы приветствуется, но не является обязательным.
• Субъекты должны иметь заболевание, поддающееся измерению по RECIST, и опухоль, которая безопасно доступна для биопсии, и должны быть готовы пройти биопсию.
• Субъекты должны были получить по крайней мере одну линию системной терапии в запущенных/метастатических условиях. Субъекты с заболеваниями, для которых не известны эффективные варианты, и субъекты, которые отказались от стандартной или поддерживающей терапии до включения в исследование, также имеют право на участие.
• Любая предшествующая паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 14 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ1/2), могут участвовать, если они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

  • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель
  • У них должно быть количество CD4 >= 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме и не должно быть количества CD4 < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с подавление костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией. Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешено количество CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.

  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев. Мониторинг ВИЧ-инфицированных пациентов должен включать:

    • Вирусная нагрузка и количество CD4 каждые 12 недель (q12w)
    • Если во время исследования количество CD4 падает ниже 200 клеток/мкл, начните тест на вирусную нагрузку. Если в это время вирусная нагрузка окажется неопределяемой, продолжайте проверять CD4 и вирусную нагрузку каждые 8 ​​недель (q8w). Если 2 последовательных теста на вирусную нагрузку не обнаруживаются, вернитесь к тесту каждые 12 нед на CD4 и тесту на вирусную нагрузку.
    • Если оппортунистическая инфекция возникает с числом CD4 < 200 клеток/мкл, отложить исследуемое лечение. Начать лечение инфекции и продолжать проводить исследуемое лечение; после клинической стабилизации, количества CD4 > 200 клеток/мкл и неопределяемой вирусной нагрузки следует возобновить исследуемое лечение.
• Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Активный ВГВ определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HBC) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС. Пациенты с известной активной инфекцией HBV или HBC не подходят.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение 28 дней.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов)
• Гемоглобин (Hgb) >= 10 г/дл (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов) без переливания крови в течение последних 28 дней
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X верхний предел нормы (ВГН) (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов), если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 X ULN
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов) или = < 1,5 X ULN у пациентов с метастазами в печень, или общий билирубин = < 3 X ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X ULN (в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов). Если он повышен, проверьте клиренс креатинина (КК) с отсечкой >= 51 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи (подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин сыворотки > 1,5 X). институциональная ВГН)

• Эффекты AZD1775 и олапариба на развивающийся плод человека либо неясны, либо известны как тератогенные, женщины детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование ДВУХ высокоэффективных форм контрацепции в комбинации. Это должно начинаться с момента подписания информированного согласия и продолжаться в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в течение всего периода приема исследуемых препаратов и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.

  • К приемлемым негормональным методам контрацепции относятся:

    • Полное/истинное воздержание: когда пациент воздерживается от любой формы полового акта, и это соответствует его обычному и/или предпочтительному образу жизни; это должно продолжаться в течение всей продолжительности исследования и не менее 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста. Для пациентов мужского пола, через 3 месяца после последней дозы. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы или заявление о воздержании исключительно на время исследования] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
    • Вазэктомированный половой партнер ПЛЮС мужской презерватив. С гарантией участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии
    • Трубная окклюзия ПЛЮС мужской презерватив
    • Внутриматочная спираль (ВМС) ПЛЮС мужской презерватив. Поставляемые катушки имеют медную окантовку

  • Допустимые гормональные методы:

    • Комбинированные оральные таблетки с нормальной и низкой дозой ПЛЮС мужской презерватив
    • Cerazette (дезогестрел) ПЛЮС мужской презерватив. В настоящее время Cerazette является единственной высокоэффективной таблеткой на основе прогестерона.
    • Гормональный укол или инъекция (например, Депо-Провера) ПЛЮС мужской презерватив
    • Имплантаты этоногестрела (например, Импланон, Норплант) ПЛЮС мужской презерватив
    • Трансдермальная система норэлгестромин/этинилэстрадиол (ЭЭ) ПЛЮС мужской презерватив
    • Устройство внутриматочной системы (ВМС) (например, левоноргестрел, высвобождающий ВМС-Мирена) ПЛЮС мужской презерватив
    • Внутривлагалищное устройство (например, ЭЭ и этоногестрел) ПЛЮС мужской презерватив
    • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать те же таблетки до начала лечения.
    • Примечание: оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 или более месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее). В случае только овариэктомии она будет считаться неспособной к деторождению только тогда, когда ее репродуктивный статус будет подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Пациентам мужского пола будет рекомендовано организовать замораживание образцов спермы до начала исследования, если они захотят стать отцами во время приема исследуемых препаратов или в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемых препаратов.
• Пациент мужского или женского пола >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании AZD1775 в комбинации с олапарибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 (по Карновскому >= 70%)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие. Прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и дал письменное информированное согласие (IC) до любых процедур исследования
• Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения

Критерий исключения:

• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с AZD1775 или олапарибом.
• Использование противоракового препарата = < 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Для препаратов, для которых 5 периодов полувыведения составляет < 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и назначением исследуемого лечения.
• Использование лучевой терапии (за исключением паллиативных целей) в течение =< 28 дней до исследуемого лечения
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство. Пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающие лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.

• Одновременное применение индукторов/ингибиторов CYP3A:

  • Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазема, флуконазола). ). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
  • Одновременное применение с известными сильными (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Большие хирургические вмешательства = < 28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства = < 7 дней. Пациенты должны оправиться от любого из последствий любой серьезной операции. Не требуется период ожидания после установки катетеризации или других центральных венозных доступов.
• Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до зачисления. Субъекты с метастазами в головной мозг должны пройти лечение, будь то хирургическое вмешательство или облучение, и быть стабильными в течение как минимум 28 дней без стероидов до скрининга. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ), демонстрирующая отсутствие текущих доказательств или прогрессирующих метастазов в головной мозг, требуется у субъектов с метастазами в головной мозг в анамнезе. Пациентам с расширителями ткани молочной железы может быть проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга для оценки
• Пациенты с предшествующим или текущим миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или признаками, указывающими на МДС/ОМЛ (например, персистирующая анемия или другие изменения крови), исключаются, поскольку олапариб и AZD1775 являются агентами, способными индуцировать МДС/ ПОД
• AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» (TdP) в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствующие развитию TdP.

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев:

  • Нестабильная стенокардия
  • Острый инфаркт миокарда
  • Застойная сердечная недостаточность >= класса 2 (согласно определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
• Участники со средним значением скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc) >= 480 мс на момент начала исследования, рассчитанного по формуле Фредерика (QTcF) в соответствии со стандартами учреждения, полученными на основе электрокардиограммы (ЭКГ) или врожденного синдрома удлиненного интервала QT. (Примечание: если одна ЭКГ демонстрирует QTcF > 480 мс, то при включении в исследование требуется среднее значение QTcF = < 480 мс, полученное из 3 ЭКГ с интервалом 2–5 минут.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями или другими психологическими, семейными, социологическими или географическими условиями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Стойкая токсичность > 1 степени после предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции)
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или двойной трансплантацией пуповинной крови не допускаются.
• Употребление грейпфрутового сока во время приема исследуемых препаратов
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Пациенты, которые не могут глотать лекарственные препараты, принимаемые перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, потому что AZD1775 и олапариб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD1775 и олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD1775 и олапарибом.
• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение >= 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, рака эндометрия 1 степени