Syöpälääkkeiden olaparibin ja sen jälkeen adavosertibin (AZD1775) peräkkäisen yhdistelmän testaus potilailla, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia, joissa on valittuja mutaatioita ja PARP-resistenssi, STAR-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita

• Potilailla, jotka kuuluvat annoksen laajennuskohorttiin A (sisäinen vastustuskyky), tulee olla:

  • Aiempi hoito PARP-estäjillä
  • Sairauden eteneminen vasteen arviointikriteereitä kohti kiinteissä kasvaimissa (RECIST) ensimmäisessä uudelleenvaiheessa ja
  • Sukulinjan tai somaattiset mutaatiot BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa

• Potilailla, jotka kuuluvat annoksen laajennuskohorttiin B (hankittu vastustuskyky), tulee olla:

  • Aiempi hoito PARP-estäjillä,
  • Täydellinen/osittainen vaste, jota seuraa taudin eteneminen RECIST-kohtaisesti ja
  • Sukulinjan tai somaattiset mutaatiot missä tahansa seuraavista deoksiribonukleiinihapon (DNA) vauriovasteen (DDR) geeneistä: BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 tai ei-DDR-geenimarkkerin sykliini E:n monistus. Paikallinen testaus Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa hyväksytään. MD Andersonin Precision Oncology Decision Support (PODS) -tiimi tarkistaa kaikki muutokset. Mitään epävarman merkityksen muunnelmia (VUS) ei sallita hyväksytyksi geneettiseksi mutaatioksi. Potilaiden rekrytointia, joilla on merkittäviä molekyylipoikkeavuuksia annoksen korotusvaiheessa, kannustetaan, mutta se ei ole pakollista.
• Koehenkilöillä on oltava RECIST-mittattavissa oleva sairaus ja kasvain, joka on turvallisesti käytettävissä biopsiaa varten, ja heidän on oltava valmiita biopsiaan
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen hoito pitkälle kehittyneessä/metastaattisessa tilanteessa. Koehenkilöt, joilla on sairauksia, joilla ei ole tunnettuja tehokkaita vaihtoehtoja ja jotka ovat kieltäytyneet normaalista tai hoitohoidosta ennen tutkimuksen aloittamista, ovat myös kelpoisia
• Kaikki aiemmat palliatiiviset sädehoidot on oltava saatettu päätökseen vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista akuuteista haittavaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet (HIV1/2-vasta-ainepositiiviset) potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on saatava antiretroviraalinen hoito, jossa on todisteita vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla. viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä
  • Heidän CD4-määrän on oltava >= 250 solua/ul viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heillä saa olla CD4-määrän < 200 solua/ul viimeisen 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän syöpä ja/tai kemoterapian aiheuttama luuydinsuppressio. Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisen 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/ul kemoterapian aikana on sallittu niin kauan kuin viruskuormia ei havaittu tämän saman kemoterapian aikana
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/ul 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta

  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla ollut opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana. HIV-tartunnan saaneiden potilaiden seurantaan tulee kuulua:

    • Viruskuorma ja CD4-määrä 12 viikon välein (q12w)
    • Jos CD4-määrä putoaa alle 200 solua/ul tutkimuksen aikana, aloita viruskuormitustesti. Jos viruskuorma osoittautuu havaitsemattomaksi tässä vaiheessa, jatka CD4- ja viruskuormitustarkistuksia 8 viikon välein (q8w). Jos kahta peräkkäistä viruskuormitustestiä ei voida havaita, palaa q12w-testiin CD4- ja viruskuormitustestaukselle
    • Jos opportunistinen infektio ilmaantuu CD4-määrän ollessa < 200 solua/ul, keskeytä tutkimushoito. Aloita infektion hoito ja jatka tutkimushoitoa; kun se on kliinisesti vakaa, CD4-määrä on > 200 solua/ul ja viruskuorma on pysynyt havaitsemattomana, aloita tutkimushoito uudelleen
• Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Aktiivinen HBV määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HBC) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Potilaat, joiden tiedetään olevan aktiivinen HBV- tai HBC-infektio, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita etenemisen merkkejä 28 päivän kuluessa
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivoetäpesäkkeitä (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostospesifistä hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta)
• Hemoglobiini (Hgb) >= 10 g/dl (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta) ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
• Verihiutaleet >= 100 000/ul (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X normaalin yläraja (ULN) (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta), ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 X ULN
• Seerumin bilirubiini normaalirajoissa (WNL) (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta) tai = < 1,5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaasseja, tai kokonaisbilirubiini = < 3 X ULN suoralla bilirubiinilla WNL potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 X ULN (7 päivän sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta). Jos se on kohonnut, tarkista kreatiniinipuhdistuma (CrCl) rajalla >= 51 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-menetelmällä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella (kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun seerumin kreatiniini on > 1,5 X institutionaalinen ULN)

• AZD1775:n ja olaparibin vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat joko epäselviä tai niiden tiedetään olevan teratogeenisiä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän seksuaalisesti aktiivisten kumppaniensa on suostuttava KAKSI erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhteiskäyttöön. Tämä tulee aloittaa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja jatkaa koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Miespotilaiden ei tule luovuttaa siittiöitä koko tutkimuslääkkeiden ottamisen aikana ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

  • Hyväksyttäviä ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen/todellinen pidättäytyminen: Kun potilas pidättäytyy kaikista sukupuoliyhteyksistä ja tämä on hänen tavanomaisen ja/tai toivomansa elämäntavan mukaista; tämän on jatkuttava koko tutkimuksen ajan ja vähintään 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen hedelmällisessä iässä oleville naisille. Miespotilaille 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät tai raittiuden ilmoittaminen vain kokeen ajaksi] ja lopettaminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
    • Vasektomoitu seksikumppani PLUS mieskondomi. Osallistujat vakuuttivat, että kumppani sai vasektomian jälkeen vahvistuksen atsoospermiasta
    • Munasolujen tukos PLUS miesten kondomi
    • Intrauterine laite (IUD) PLUS miesten kondomi. Edellyttäen, että kelat ovat kuparinauhaisia

  • Hyväksyttävät hormonaaliset menetelmät:

    • Normaalit ja pieniannoksiset yhdistelmävalmisteet suun kautta PLUS miesten kondomi
    • Cerazette (desogestrel) PLUS miesten kondomi. Cerazette on tällä hetkellä ainoa erittäin tehokas progesteronipohjainen pilleri
    • Hormonaalinen pistos tai injektio (esim. Depo-Provera) PLUS miesten kondomi
    • Etonogestrel-implantit (esim. Implanon, Norplant) PLUS miesten kondomi
    • Norelgestromiini / etinyyliestradioli (EE) transdermaalinen järjestelmä PLUS miesten kondomi
    • Kohdunsisäinen järjestelmä (IUS) (esim. levonorgestreeliä vapauttava IUD-Mirena) PLUS miesten kondomi
    • Intravaginaalinen laite (esim. EE ja etonogestreeli) PLUS miesten kondomi
    • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten tulee olla vakaasti samoilla pillereillä ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta. Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia ja heillä ei ole hedelmällistä ikää, jos heillä on ollut vähintään 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia sen jälkeen, kun eksogeeninen hormonihoito on lopetettu asianmukaisella kliinisellä profiililla (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman). Pelkän munanpoiston tapauksessa häntä ei pidetä hedelmällisessä iässä vasta, kun hänen lisääntymistilansa on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
• Miespotilaita neuvotaan järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimuksen alkua, jos he haluavat synnyttää lapsia tutkimuslääkkeiden käytön aikana tai 3 kuukauden aikana tutkimuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen.
• Mies- tai naispotilas >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja AZD1775:n käytöstä yhdessä olaparibin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytilan (PS) pisteet 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös osallistumiskelpoisia. on lukenut ja ymmärtänyt tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ja antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen (IC) ennen tutkimustoimenpiteitä
• Halu ja kyky noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD1775 tai olaparibi
• Syövän vastaisen lääkkeen käyttö = < 28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lääkkeillä, joiden 5 puoliintumisaikaa on = < 21 päivää, edeltävän hoidon lopettamisen ja tutkimushoidon annon välillä vaaditaan vähintään 10 päivää
• Sädehoidon käyttö (paitsi palliatiivisista syistä) =< 28 päivää ennen tutkimushoitoa
• Mitään muuta syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, hormonaalista syövän vastaista sädehoitoa), biologista hoitoa tai muuta uutta lääkettä ei saa sallia, kun potilas saa tutkimuslääkitystä. Potilaat, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä ja saavat luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogiahoitoa yli 6 kuukautta, voivat osallistua tutkimukseen, ja ne voivat jatkaa tutkijan harkinnan mukaan.

• CYP3A:n indusoijien/estäjien samanaikainen käyttö:

  • Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-estäjien (esim. ). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa
  • Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisen voimakkaiden CYP3A-induktorien (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
• Suuret kirurgiset toimenpiteet = < 28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet = < 7 päivää. Potilaiden on täytynyt toipua minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista. Odotusaikaa ei tarvita port-a-cath-asetuksen tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen
• Tunnettu pahanlaatuinen keskushermostosairaus, muu kuin neurologisesti stabiilit, hoidetut aivometastaasid - määritellään metastaasiksi, jossa ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon (mukaan lukien aivojen sädehoidon) jälkeen. Ei saa käyttää kaikkia systeemisiä kortikosteroideja aivometastaasien hoitoon vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista. Koehenkilöillä, joilla on aivometastaaseja, on oltava läpäissyt hoito, joko leikkauksen tai sädehoidon, ja heidän on oltava stabiileja vähintään 28 päivän ajan steroideista ennen seulontaa. Aivojen magneettikuvaus (MRI), joka osoittaa, että nykyistä näyttöä ei ole tai etäpesäkkeitä aivoissa tarvitaan etäpesäkkeillä, joilla on aiempi etäpesäke. Potilaille, joilla on rintakudoksen laajentajia, voidaan tehdä aivojen tietokonetomografia (CT) arviointia varten
• Potilaat, joilla on joko aikaisempi tai nykyinen myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai MDS/AML:ään viittaavia piirteitä (esim. jatkuva anemia tai muut veren dyskrasiat), suljetaan pois, koska olaparibi ja AZD1775 ovat aineita, jotka voivat aiheuttaa MDS/ AML
• AZD1775:tä ei tule antaa potilaille, joilla on ollut Torsades de pointes (TdP), ellei kaikkia TdP:hen vaikuttaneita riskitekijöitä ole korjattu

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana:

  • Epästabiili angina pectoris
  • Akuutti sydäninfarkti
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta >= luokka 2 (New York Heart Associationin [NYHA] määritelmän mukaan)
  • Johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä
  • Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen taajuuskontrolloitu eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia)
• Osallistujat, joiden keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >= 480 ms tutkimukseen tullessa, laskettuna Frederican kaavalla (QTcF) laitosstandardeilla, jotka on saatu EKG:stä tai synnynnäisestä pitkän QT-oireyhtymästä. (Huomaa: jos yksi EKG osoittaa QTcF:n > 480 ms, keskimääräinen QTcF = < 480 ms, joka saadaan 3 EKG:stä 2-5 minuutin välein, vaaditaan tutkimukseen tullessa
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita tai muita psykologisia, perhe-, sosiologisia tai maantieteellisiä olosuhteita, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Pysyvä asteen > 1 toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta (paitsi hiustenlähtö)
• Potilaille, joille on aiemmin tehty allogeeninen, luuydin- tai kaksoisnapanuoraverensiirto, ei sallita
• Greippimehun kulutus tutkimuslääkkeiden käytön aikana
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska AZD1775 ja olaparibi ovat aineita, jotka voivat aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin AZD1775:llä ja olaparibilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD1775:llä ja olaparibilla.
• Muu pahanlaatuinen kasvain, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta >= 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä