Testování sekvenční kombinace protirakovinných léků Olaparib s následným adavosertibem (AZD1775) u pacientů s pokročilými solidními nádory s vybranými mutacemi a rezistencí na PARP, studie STAR

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní opatření

• Pacienti v kohortě A s expanzí dávky (vnitřní rezistence) musí mít:

  • Předchozí léčba inhibitory PARP
  • Progrese onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) při prvním opětovném zařazení a
  • Zárodečné nebo somatické mutace v BRCA1 nebo BRCA2

• Pacienti v kohortě B s expanzí dávky (získaná rezistence) musí mít:

  • Předchozí léčba inhibitory PARP,
  • Kompletní/částečná odpověď následovaná progresí onemocnění podle RECIST a
  • Zárodečné nebo somatické mutace v kterémkoli z následujících genů reakce na poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DDR): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 nebo amplifikace genu non-DDR genového markeru cyklinu E. Bude akceptováno místní testování v laboratoři certifikované podle zákona o zlepšení klinických laboratoří (CLIA). Všechny změny budou přezkoumány týmem podpory pro precizní onkologii rozhodování (PODS) MD Andersona. Žádné varianty nejisté významnosti (VUS) nebudou povoleny jako kvalifikující genetická mutace. Nábor pacientů s relevantními molekulárními aberacemi ve fázi eskalace dávky je podporován, ale není nařízen.
• Subjekty musí mít RECIST měřitelné onemocnění a nádor, který je bezpečně dostupný pro biopsii a musí být ochotný podstoupit biopsii
• Subjekty musí dostat alespoň jednu linii systémové terapie v pokročilém/metastatickém nastavení. Subjekty s onemocněním bez známých účinných možností a subjekt, který odmítl standardní nebo pečovatelskou terapii před zahájením studie, jsou také způsobilí
• Jakákoli předchozí paliativní radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před zahájením studovaného léčiva a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazem alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů
  • Musí mít počet CD4 >= 250 buněk/ul za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/ul za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovina a/nebo suprese kostní dřeně vyvolaná chemoterapií. U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/ul během chemoterapie, pokud byla virová zátěž během stejné chemoterapie nedetekovatelná.
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/ul do 7 dnů od zařazení

  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců. Monitorování pacientů infikovaných HIV by mělo zahrnovat:

    • Virová nálož a ​​počet CD4 každých 12 týdnů (q12w)
    • Pokud počet CD4 během studie klesne na méně než 200 buněk/ul, zahajte test virové zátěže. Pokud se v tuto chvíli ukáže, že virová nálož není detekovatelná, pokračujte v kontrolách CD4 a virové nálože každých 8 týdnů (q8w). Pokud jsou 2 po sobě jdoucí testy virové zátěže nezjistitelné, vraťte se k testování q12w pro CD4 a testování virové zátěže
    • Pokud se objeví oportunní infekce s počtem CD4 < 200 buněk/ul, přerušte studijní léčbu. Zahájit léčbu infekce a pokračovat ve studijní léčbě; jakmile je klinicky stabilní, počet CD4 je > 200 buněk/ul a virová zátěž zůstala nedetekovatelná, znovu zahajte léčbu ve studii
• Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Aktivní HBV je definováno známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HBC) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA. Pacienti se známou aktivní infekcí HBV nebo HBC nejsou způsobilí
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese během 28 dnů
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (do 7 dnů od zahájení studie)
• Hemoglobin (Hgb) >= 10 g/dl (do 7 dnů od zahájení studie s léky) bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
• Krevní destičky >= 100 000/ul (do 7 dnů od zahájení studie)
• aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (do 7 dnů od zahájení studie), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 X ULN
• Sérový bilirubin v rámci normálních limitů (WNL) (do 7 dnů od zahájení studie) nebo =< 1,5 X ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo celkový bilirubin = < 3 X ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
• Sérový kreatinin = < 1,5 X ULN (do 7 dnů od zahájení studie s léky). Pokud je zvýšená, zkontrolujte clearance kreatininu (CrCl) s cut-off >= 51 ml/min, jak je vypočteno metodou Cockcroft-Gault nebo na základě 24hodinového testu moči (potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je sérový kreatinin > 1,5 násobek institucionální ULN)

• Účinky AZD1775 a olaparibu na vyvíjející se lidský plod jsou buď nejasné, nebo jsou známy jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním DVOU vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci. To by mělo být zahájeno podpisem informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku (léků), nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Také partnerky pacientů mužského pohlaví by měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku. Mužští pacienti by neměli darovat spermie po celou dobu užívání studovaných léků a 3 měsíce po poslední dávce studovaných léků.

  • Mezi přijatelné nehormonální metody kontroly porodnosti patří:

    • Úplná/skutečná abstinence: Když se pacient zdrží jakékoli formy pohlavního styku a je to v souladu s jeho obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem; toto musí pokračovat po celou dobu trvání studie a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku u žen ve fertilním věku. U pacientů mužského pohlaví 3 měsíce po poslední dávce. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody nebo prohlášení o abstinenci pouze po dobu trvání zkoušky] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
    • Vasektomizovaný sexuální partner PLUS mužský kondom. S ujištěním účastníka, že partner obdržel po vazektomii potvrzení azoospermie
    • Mužský kondom s okluzí vejcovodů PLUS
    • Nitroděložní tělísko (IUD) PLUS mužský kondom. Dodávané cívky jsou s měděným páskem

  • Přijatelné hormonální metody:

    • Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky PLUS mužský kondom
    • Mužský kondom Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette je v současnosti jedinou vysoce účinnou pilulkou na bázi progesteronu
    • Hormonální injekce nebo injekce (např. Depo-Provera) PLUS mužský kondom
    • Implantáty etonogestrelu (např. Implanon, Norplant) PLUS mužský kondom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol (EE) transdermální systém PLUS mužský kondom
    • Zařízení nitroděložního systému (IUS) (např. IUD-Mirena uvolňující levonorgestrel) PLUS mužský kondom
    • Intravaginální zařízení (např. EE a etonogestrel) PLUS mužský kondom
    • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie
    • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 nebo více měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu po ukončení exogenní hormonální léčby s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie). V případě samotné ooforektomie bude žena považována za neschopnou otěhotnět pouze tehdy, bude-li její reprodukční stav potvrzen následným stanovením hladiny hormonů
• Mužským pacientům bude doporučeno, aby si před zahájením studie zajistili zmrazení vzorků spermatu, pokud si přejí zplodit děti během užívání studovaných léků nebo během 3 měsíců po ukončení studie.
• Muž nebo žena ve věku >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD1775 v kombinaci s olaparibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Skóre stavu výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky >= 70 %)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonně oprávněného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka. Přečetl si formulář informovaného souhlasu (ICF) a porozuměl mu a poskytl písemný informovaný souhlas (IC) před jakýmikoli postupy studie
• Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy

Kritéria vyloučení:

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD1775 nebo olaparib
• Použití léku protinádorové léčby = < 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby. U léků, u kterých je 5 poločasů =< 21 dnů, je vyžadováno minimálně 10 dnů mezi ukončením předchozí léčby a podáním studijní léčby
• Použití radioterapie (kromě paliativních důvodů) během =< 28 dnů před studijní léčbou
• Žádná jiná protirakovinná terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální protirakovinná terapie radioterapie), biologická terapie nebo jiná nová látka není povolena, dokud pacient dostává studijní medikaci. Pacientům s kastračně rezistentním karcinomem prostaty na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu delší než 6 měsíců je umožněn vstup do studie a mohou pokračovat podle uvážení zkoušejícího

• Současné užívání induktorů/inhibitorů CYP3A:

  • Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny
  • Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek
• Velké chirurgické zákroky =< 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky =< 7 dnů. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Po umístění portu-a-cath nebo jiném umístění centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba
• Známé maligní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě (včetně radioterapie mozku). Minimálně 14 dní před zařazením do studie musí být vysazeny jakékoli systémové kortikosteroidy pro léčbu mozkových metastáz. Subjekty s mozkovými metastázami musí mít dokončenou léčbu, buď operaci nebo ozařování, a musí být stabilní po dobu alespoň 28 dnů bez steroidů před screeningem. Magnetické rezonanční zobrazení mozku (MRI) prokazující, že neexistují žádné současné důkazy nebo že je u subjektů s předchozími mozkovými metastázami vyžadováno progresivní mozkové metastázy. Pacientky s expandéry prsní tkáně mohou mít k posouzení mozkovou počítačovou tomografii (CT).
• Pacienti s předchozím nebo současným myelodysplastickým syndromem (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML) nebo příznaky připomínajícími MDS/AML (např. přetrvávající anémie nebo jiné krevní dyskrazie) jsou vyloučeni, protože olaparib a AZD1775 jsou látky s potenciálem indukovat MDS/ AML
• AZD1775 by neměl být podáván pacientům, kteří mají v anamnéze Torsades de pointes (TdP), pokud nebyly upraveny všechny rizikové faktory, které přispěly k TdP

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Akutní infarkt myokardu
  • Městnavé srdeční selhání >= třída 2 (podle definice New York Heart Association [NYHA])
  • Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí bez jiných srdečních abnormalit)
• Účastníci s průměrným klidovým korigovaným QT intervalem (QTc) >= 480 ms při vstupu do studie, jak bylo vypočteno Fredericovým vzorcem (QTcF) podle institucionálních standardů získaných z elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeného syndromu dlouhého QT. (Poznámka: pokud jedno EKG prokáže QTcF > 480 msec, pak je při vstupu do studie vyžadován střední QTcF =< 480 ms získaný ze 3 EKG s odstupem 2-5 minut
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací nebo jinými psychologickými, rodinnými, sociologickými nebo geografickými podmínkami, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Přetrvávající toxicita stupně > 1 z předchozí léčby rakoviny (kromě alopecie)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací, transplantací kostní dřeně nebo dvojitou pupečníkovou krví nejsou povoleni
• Konzumace grapefruitové šťávy při užívání studijních léků
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Pacienti neschopní polykat orálně podávané léky a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD1775 a olaparib jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD1775 a olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD1775 a olaparibem.
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu >= 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně