Test af den sekventielle kombination af anti-cancer-lægemidlerne Olaparib efterfulgt af Adavosertib (AZD1775) hos patienter med avancerede solide tumorer med udvalgte mutationer og PARP-resistens, STAR-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

• Patienter i dosisudvidelseskohorte A (iboende resistens), skal have:

  • Forudgående behandling med PARP-hæmmere
  • Sygdomsprogression pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) ved 1. re-stadie, og
  • Kimline eller somatiske mutationer i BRCA1 eller BRCA2

• Patienter i dosisudvidelseskohorte B (erhvervet resistens) skal have:

  • Tidligere behandling med PARP-hæmmere,
  • Komplet/delvis respons efterfulgt af sygdomsprogression pr. RECIST, og
  • Kimlinie eller somatiske mutationer i et af følgende gener for deoxyribonukleinsyre (DNA) skadesrespons (DDR): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 eller ikke-DDR genmarkør cyclin E amplifikation. Lokal test i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium vil blive accepteret. Alle ændringer vil blive gennemgået af MD Andersons Precision Oncology Decision Support (PODS) team. Ingen varianter af usikker betydning (VUS) vil blive tilladt som den kvalificerende genetiske mutation. Rekruttering af patienter med relevante molekylære aberrationer i dosiseskaleringsfasen tilskyndes, men er ikke påbudt.
• Forsøgspersoner skal have RECIST målbar sygdom og en tumor, der er sikkert tilgængelig for biopsi og skal være villige til at gennemgå biopsi
• Forsøgspersoner skal have modtaget mindst én linje af systemisk terapi i avanceret/metastatisk indstilling. Forsøgspersoner med sygdomme uden kendte effektive muligheder og forsøgspersoner, der har afvist standard- eller plejebehandling før studieintroduktion er også kvalificerede
• Enhver tidligere palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, og patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, hvis de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

  • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger
  • De skal have et CD4-tal >= 250 celler/uL i løbet af de sidste 6 måneder på samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/ul i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression. For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/ul under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/uL inden for 7 dage efter tilmelding

  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder. Overvågning af HIV-inficerede patienter bør omfatte:

    • Viral belastning og CD4-tal hver 12. uge (q12w)
    • Hvis CD4-tallet falder til mindre end 200 celler/ul under undersøgelsen, start virusbelastningstest. Hvis virusbelastningen viser sig at være uopdagelig på dette tidspunkt, skal du fortsætte med at kontrollere CD4 og viral load hver 8. uge (q8w). Hvis 2 på hinanden følgende virusbelastningstests ikke kan detekteres, skal du vende tilbage til q12w test for CD4 og viral load test
    • Hvis der opstår en opportunistisk infektion med et CD4-tal på < 200 celler/ul, skal undersøgelsesbehandlingen afholdes. Påbegynde behandling af infektionen og fortsætte med at afholde studiebehandling; Når først er klinisk stabil, er CD4-tallet > 200 celler/ul, og viral belastning er forblevet uopdagelig, genstart undersøgelsesbehandling
• Patienter med en tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Aktivt HBV er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HBC) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA. Patienter med kendt aktiv HBV- eller HBC-infektion er ikke kvalificerede
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression inden for 28 dage
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig i løbet af den første behandlingscyklus
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin)
• Hæmoglobin (Hgb) >= 10 g/dL (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin) uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Blodplader >= 100.000/uL (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X øvre normalgrænse (ULN) (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidler), medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 X ULN
• Serumbilirubin inden for normale grænser (WNL) (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidler) eller =< 1,5 X ULN hos patienter med levermetastaser, eller total bilirubin =< 3 X ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom
• Serumkreatinin =< 1,5 X ULN (inden for 7 dage efter påbegyndelse af studiemedicin). Hvis forhøjet, kontrolleres kreatininclearance (CrCl) med cut-off >= 51 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden eller baseret på en 24-timers urintest (bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når serumkreatinin er > 1,5 X institutionel ULN)

• Virkningerne af AZD1775 og olaparib på det udviklende menneskelige foster er enten uklare eller vides at være teratogene, kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​TO yderst effektive former for prævention i kombination. Dette bør startes fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og fortsætte i hele forsøgsbehandlingsperioden og i mindst 1 måned efter sidste dosis af forsøgslægemidlet, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesmedicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

  • Acceptable ikke-hormonelle præventionsmetoder omfatter:

    • Total/ægte afholdenhed: Når patienten afholder sig fra enhver form for samleje, og dette er i overensstemmelse med deres sædvanlige og/eller foretrukne livsstil; dette skal fortsætte i hele forsøgets varighed og i mindst 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet til kvinder i den fødedygtige alder. For mandlige patienter, 3 måneder efter sidste dosis. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder eller erklæring om afholdenhed udelukkende under et forsøgs varighed] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
    • Vasektomiseret seksuel partner PLUS mandligt kondom. Med deltagernes forsikring om, at partneren modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi
    • Tubal okklusion PLUS mandlig kondom
    • Intrauterin enhed (IUD) PLUS mandligt kondom. Medfølgende spoler er kobberbåndede

  • Acceptable hormonelle metoder:

    • Normal og lav dosis kombinerede orale piller PLUS mandligt kondom
    • Cerazette (desogestrel) PLUS mandlig kondom. Cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille
    • Hormonal sprøjte eller injektion (f.eks. Depo-Provera) PLUS mandlig kondom
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplant) PLUS hankondom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol (EE) transdermalt system PLUS mandligt kondom
    • Intrauterin system (IUS) enhed (f.eks. levonorgestrel frigivende IUD-Mirena) PLUS mandlig kondom
    • Intravaginal enhed (f.eks. EE og etonogestrel) PLUS mandlig kondom
    • I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder være stabile på den samme pille, før de tager undersøgelsesbehandling
    • Bemærk: orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt effekt af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 eller flere måneder med naturlig (spontan) amenoré efter ophør af eksogen hormonbehandling med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi). I tilfælde af ooforektomi alene, vil hun kun blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, når hendes reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
• Mandlige patienter vil blive rådgivet om at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsen, hvis de ønsker at blive far til børn, mens de er på undersøgelsesmedicin eller i løbet af de 3 måneder efter at have stoppet undersøgelsesmedicinen
• Mandlig eller kvindelig patient >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​AZD1775 i kombination med olaparib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score på 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede. Har læst og forstår informed consent form (ICF) og har givet skriftligt informeret samtykke (IC) forud for undersøgelsesprocedurer
• Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD1775 eller olaparib
• Brug af lægemiddel mod kræft =< 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For lægemidler, hvor 5 halveringstider er =< 21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af den forudgående behandling og indgivelse af undersøgelsesbehandling
• Anvendelse af strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for =< 28 dage før studiebehandling
• Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mod kræftbehandling), biologisk terapi eller andre nye midler må tillades, mens patienten modtager undersøgelsesmedicin. Patienter med kastrationsresistent prostatacancer på luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) analog behandling i mere end 6 måneder får adgang til undersøgelsen og kan fortsætte efter investigators skøn

• Samtidig brug af CYP3A-inducere/hæmmere:

  • Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere, erci. . ). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger
  • Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Større kirurgiske indgreb =< 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller mindre kirurgiske indgreb =< 7 dage. Patienterne skal være kommet sig over enhver af virkningerne af enhver større operation. Der kræves ingen ventetid efter placering i port-a-cath eller anden central venøs adgangsplacering
• Kendt malignt centralnervesystem (CNS) sygdom, bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling (inklusive hjernestrålebehandling). Skal være fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før indskrivning. Forsøgspersoner med hjernemetastaser skal have afsluttet behandling, enten operation eller stråling, og være stabile i mindst 28 dage med steroidfri før screening. En hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der viser, at der ikke er aktuelt bevis eller progressive hjernemetastaser er påkrævet hos forsøgspersoner med tidligere hjernemetastaser. Patienter med brystvævsudvidere kan have hjernecomputertomografi (CT) til vurdering
• Patienter med enten tidligere eller nuværende myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller træk, der tyder på MDS/AML (f.eks. vedvarende anæmi eller andre bloddyskrasier) er udelukket, fordi olaparib og AZD1775 er midler med potentiale til at inducere MDS/ AML
• AZD1775 bør ikke gives til patienter, der har en historie med Torsades de pointes (TdP), medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til TdP, er blevet korrigeret

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

  • Ustabil angina pectoris
  • Akut myokardieinfarkt
  • Kongestiv hjertesvigt >= klasse 2 (som defineret af New York Heart Association [NYHA])
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
• Deltagere med et gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >= 480 msek ved studiestart, som beregnet ved hjælp af Frederica-formlen (QTcF) ved institutionelle standarder opnået fra et elektrokardiogram (EKG) eller medfødt langt QT-syndrom. (Bemærk: hvis et EKG viser en QTcF > 480 msek, så er en gennemsnitlig QTcF på =< 480 msek opnået fra 3 EKG'er med 2-5 minutters mellemrum påkrævet ved undersøgelsens start
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer eller andre psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Vedvarende grad > 1 toksicitet fra tidligere cancerbehandling (undtagen alopeci)
• Patienter med tidligere allogene, knoglemarvs- eller dobbeltnavlestrengstransplantationer er ikke tilladt
• Indtagelse af grapefrugtjuice under undersøgelsesmedicin
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD1775 og olaparib er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD1775 og olaparib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med AZD1775 og olaparib
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1