선택된 돌연변이 및 PARP 저항성이 있는 진행성 고형 종양 환자에서 항암제 올라파립과 아다보서팁(AZD1775)의 순차적 조합 테스트, STAR 연구

포함 기준:

• 피험자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 방법이 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.

• 용량 확장 코호트 A(내재 저항) 환자는 다음을 가져야 합니다.

  • PARP 억제제로 사전 치료
  • 1차 병기 재결정 시 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)에 따른 질병 진행, 및
  • BRCA1 또는 BRCA2의 생식계열 또는 체세포 돌연변이

• 용량 확장 코호트 B(획득 저항성)의 환자는 다음을 가져야 합니다.

  • PARP 억제제로 사전 치료,
  • RECIST에 따라 질병 진행에 따른 완전/부분 반응 및
  • 다음과 같은 데옥시리보핵산(DNA) 손상 반응(DDR) 유전자의 생식계열 또는 체세포 돌연변이: BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 또는 비DDR 유전자 마커 사이클린 E 증폭. CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서의 현지 테스트가 허용됩니다. 모든 변경 사항은 MD Anderson의 PODS(Precision Oncology Decision Support) 팀에서 검토합니다. 불확실한 의미의 변종(VUS)은 적격 유전자 돌연변이로 허용되지 않습니다. 용량 증량 단계에서 관련 분자 이상을 가진 환자를 모집하는 것이 권장되지만 의무 사항은 아닙니다.
• 피험자는 RECIST 측정 가능한 질병 및 생검을 위해 안전하게 접근할 수 있는 종양이 있어야 하며 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
• 피험자는 진행성/전이성 환경에서 적어도 한 라인의 전신 요법을 받아야 합니다. 알려진 효과적인 옵션이 없는 질병이 있는 피험자 및 연구 도입 이전에 표준 또는 치료 요법을 거부한 피험자도 자격이 있습니다.
• 이전의 모든 완화 방사선 요법은 연구 약물 시작 최소 14일 전에 완료되어야 하며, 환자는 연구 치료 시작 전에 급성 부작용에서 회복되어야 합니다.

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(HIV1/2 항체 양성) 환자는 다음 자격 요건을 모두 충족하는 경우 참여할 수 있습니다.

  • 그들은 동일한 요법에서 지난 6개월 이내에 최소 2개의 검출할 수 없는 바이러스 부하의 증거와 함께 항레트로바이러스 요법을 받고 있어야 합니다. 가장 최근의 감지할 수 없는 바이러스 로드는 지난 12주 이내여야 합니다.
  • 동일한 항레트로바이러스 요법으로 지난 6개월 동안 CD4 수가 >= 250 cells/uL여야 하고 지난 2년 동안 CD4 수가 < 200 cells/uL가 아니어야 합니다. 암 및/또는 화학 요법으로 인한 골수 억제. 지난 6개월 동안 화학 요법을 받은 환자의 경우, 화학 요법 중 CD4 수 < 250 세포/ul는 동일한 화학 요법 중에 바이러스 부하가 감지되지 않는 한 허용됩니다.
  • 그들은 등록 7일 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하 및 CD4 계수 >= 250 세포/uL를 가져야 합니다.

  • 현재 기회 감염에 대한 예방적 치료를 받고 있지 않아야 하며 지난 6개월 이내에 기회 감염이 없어야 합니다. HIV 감염 환자에 대한 모니터링에는 다음이 포함되어야 합니다.

    • 12주마다 바이러스 부하 및 CD4 수(q12w)
    • 연구 중에 CD4 수치가 200개 세포/ul 미만으로 떨어지면 바이러스 부하 테스트를 시작하십시오. 이때 바이러스 부하가 감지되지 않으면 8주마다 CD4 및 바이러스 부하 확인을 계속합니다(q8w). 2회 연속 바이러스 부하 테스트가 감지되지 않으면 CD4 및 바이러스 부하 테스트에 대한 q12w 테스트로 되돌립니다.
    • CD4 수가 < 200 세포/ul인 기회 감염이 발생하는 경우, 연구 치료제를 보류하십시오. 감염 치료를 시작하고 연구 치료를 계속 유지합니다. 일단 임상적으로 안정되면 CD4 수치가 > 200 세포/ul이고 바이러스 부하가 감지되지 않는 상태로 유지되면 연구 치료를 재개하십시오.
• 과거 또는 해결된 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(B형 간염 코어 항체의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. 활성 HBV는 알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과로 정의됩니다. C형 간염 바이러스(HBC) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다. 활동성 HBV 또는 HBC 감염이 알려진 환자는 자격이 없습니다.
• 뇌전이 치료를 받은 환자는 중추신경계(CNS) 관련 치료 후 추적 뇌 영상에서 28일 이내에 진행의 증거가 보이지 않는 경우 자격이 있습니다.
• 신규 또는 진행성 뇌 전이(활동성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 담당 의사가 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하지 않으며 치료의 첫 번째 주기 동안 필요할 가능성이 없다고 판단하는 경우 자격이 있습니다.
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1500/uL(연구 약물 개시 후 7일 이내)
• 헤모글로빈(Hgb) >= 10g/dL(연구 약물 개시 후 7일 이내), 지난 28일 동안 수혈 없음
• 혈소판 >= 100,000/uL(연구 약물 개시 후 7일 이내)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루탐산 피루베이트 전이효소[SGPT]) = < 2.5 X 정상 상한치(ULN)(연구 약물 개시 후 7일 이내), 간 전이가 있는 경우가 아니면 =< 5 X ULN이어야 합니다.
• 정상 한계(WNL) 내의 혈청 빌리루빈(연구 약물 개시 후 7일 이내) 또는 간 전이 환자의 경우 =< 1.5 X ULN, 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 =< 3 X ULN 및 직접 빌리루빈 WNL
• 혈청 크레아티닌 = < 1.5 X ULN(연구 약물 개시 후 7일 이내). 상승한 경우 Cockcroft-Gault 방법으로 계산하거나 24시간 소변 검사를 기준으로 컷오프 >= 51 mL/min으로 크레아티닌 청소율(CrCl)을 확인합니다(크레아티닌 청소율 확인은 혈청 크레아티닌 > 1.5 X인 경우에만 필요합니다. 기관 ULN)

• 발달 중인 인간 태아에 대한 AZD1775 및 올라파립의 효과는 불분명하거나 최기형성이 있는 것으로 알려져 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성과 성적으로 활동적인 파트너는 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 조합하여 사용하는 데 동의해야 합니다. 이것은 정보에 입각한 동의서에 서명하는 시점부터 시작되어야 하며 연구 치료를 받는 기간 내내 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 지속되어야 합니다. 남성 환자는 임신한 여성 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 치료 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 콘돔을 사용해야 합니다. 남성 환자의 여성 파트너도 임신 가능성이 있는 경우 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 합니다. 남성 환자는 연구 약물을 복용하는 동안과 연구 약물의 마지막 투여 후 3개월 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.

  • 허용되는 비호르몬 피임 방법은 다음과 같습니다.

    • 완전한/진정한 금욕: 환자가 어떤 형태의 성교도 자제하고 이것이 평소 및/또는 선호하는 생활 방식과 일치하는 경우; 이것은 총 시험 기간 동안 그리고 임신 가능성이 있는 여성의 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 계속되어야 합니다. 남성 환자의 경우 마지막 투여 후 3개월. (주기적인 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법 또는 시험 기간에만 금욕 선언] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)
    • 정관 절제된 성 파트너 플러스 남성 콘돔. 파트너가 무정자증의 정관 절제술 후 확인을 받았다는 참가자 보장
    • 난관 폐쇄 플러스 남성 콘돔
    • 자궁 내 장치(IUD) 플러스 남성용 콘돔. 제공된 코일은 구리 밴드입니다.

  • 허용되는 호르몬 방법:

    • 일반 및 저용량 복합 경구 알약 플러스 남성용 콘돔
    • 세라제트(데소게스트렐) PLUS 남성용 콘돔. Cerazette는 현재 유일한 고효능 프로게스테론 기반 알약입니다.
    • 호르몬 주사 또는 주사(예: Depo-Provera) + 남성용 콘돔
    • 에토노게스트렐 임플란트(예: Implanon, Norplant) 플러스 남성용 콘돔
    • Norelgestromin / ethinyl estradiol (EE) 경피 시스템 플러스 남성 콘돔
    • 자궁 내 시스템(IUS) 장치(예: 레보노르게스트렐 방출 IUD-Mirena) 플러스 남성용 콘돔
    • 질내 장치(예: EE 및 에토노게스트렐) 플러스 남성용 콘돔
    • 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
    • 참고: 경구 피임약은 허용되지만 약물-약물 상호 작용의 알려지지 않은 효과로 인해 장벽 피임법과 함께 사용해야 합니다. 여성이 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 포함 또는 제외)을 받은 적이 있습니다. 난소절제 단독의 경우 호르몬 수치 추적조사를 통해 가임 여부가 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 판단
• 남성 환자는 연구 약물을 복용하는 동안 또는 연구 약물을 중단한 후 3개월 동안 아이의 아버지가 되기를 원하는 경우 연구 시작 전에 정자 샘플을 동결하도록 준비하는 것이 좋습니다.
• 남성 또는 여성 환자 >= 18세. 18세 미만의 환자에서 올라파립과 병용하여 AZD1775를 사용하는 경우 현재 사용할 수 있는 용량 또는 부작용 데이터가 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 점수 0-1(Karnofsky >= 70%)
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력. LAR(법적 대리인) 및/또는 가족 구성원이 있는 의사 결정 능력(IDMC) 장애가 있는 참가자도 자격이 있습니다. 연구 절차에 앞서 사전 동의서(ICF)를 읽고 이해했으며 서면 동의서(IC)를 제공했습니다.
• 연구 및 후속 절차를 준수할 의지와 능력

제외 기준:

• AZD1775 또는 올라파립과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 항암 치료 약물의 사용 = < 연구 치료의 첫 번째 투여 전 28일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것). 5 반감기가 =< 21일인 약물의 경우, 이전 치료 종료와 연구 치료 투여 사이에 최소 10일이 필요합니다.
• 연구 치료 전 =< 28일 이내의 방사선 요법(완화 목적 제외) 사용
• 다른 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 호르몬 항암 요법 방사선 요법), 생물학적 요법 또는 기타 새로운 제제는 환자가 연구 약물을 받는 동안 허용되지 않습니다. 6개월 이상 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체 치료를 받고 있는 거세 저항성 전립선암 환자는 연구에 참여할 수 있으며 연구자의 재량에 따라 계속할 수 있습니다.

• CYP3A 유도제/억제제의 동시 사용:

  • 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클래리스로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀)의 병용 ). 올라파립을 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
  • 강력한 것으로 알려진(예: 페노바르비탈, 엔잘루타마이드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트 존스 워트) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐)의 병용. 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
• 주요 수술 절차 = < 연구 치료 시작 28일, 또는 경미한 수술 절차 = < 7일. 환자는 대수술의 영향에서 회복된 상태여야 합니다. port-a-cath 배치 또는 기타 중심 정맥 접근 배치 후 대기 기간이 필요하지 않음
• 신경학적으로 안정되고 치료된 뇌 전이 이외의 알려진 악성 중추신경계(CNS) 질환 - 치료(뇌 방사선 요법 포함) 후 최소 2주 동안 진행 또는 출혈의 증거가 없는 전이로 정의됩니다. 등록 전 최소 14일 동안 뇌 전이 치료를 위한 전신 코르티코스테로이드를 중단해야 합니다. 뇌 전이가 있는 피험자는 수술 또는 방사선 치료를 완료하고 스크리닝 전에 스테로이드를 중단한 후 최소 28일 동안 안정적이어야 합니다. 현재 증거가 없거나 진행성 뇌 전이가 이전 뇌 전이가 있는 피험자에게 필요함을 입증하는 뇌 자기 공명 영상(MRI). 유방 조직 확장기를 사용하는 환자는 평가를 위해 뇌 컴퓨터 단층촬영(CT)을 받을 수 있습니다.
• 이전 또는 현재 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML) 또는 MDS/AML을 암시하는 특징(예: 지속적인 빈혈 또는 기타 혈액 질환)이 있는 환자는 제외됩니다. AML
• AZD1775는 TdP에 영향을 미치는 모든 위험 요소가 교정되지 않는 한 Torsades de pointes(TdP) 병력이 있는 환자에게 투여해서는 안 됩니다.

• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나:

  • 불안정 협심증
  • 급성 심근 경색
  • 울혈성 심부전 >= 클래스 2(뉴욕심장협회[NYHA]에서 정의한 대로)
  • 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상
  • 중대한 심실성 또는 심실상성 부정맥(다른 심장 이상이 없는 만성 심박수 조절 심방 세동 환자가 적합함)
• 심전도(ECG) 또는 선천성 긴 QT 증후군에서 얻은 기관 표준에 따라 Frederica 공식(QTcF)으로 계산한 평균 휴식 수정 QT 간격(QTc) >= 480msec인 참가자. (참고: 하나의 ECG가 QTcF > 480msec를 나타내는 경우 연구 시작 시 2~5분 간격으로 3개의 ECG에서 얻은 =< 480msec의 평균 QTcF가 필요합니다.
• 심각하고 통제되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성, 통제되지 않는 감염으로 인해 의료 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자. 예를 들면 조절되지 않는 심실성 부정맥, 최근(3개월 이내) 심근경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)에서 광범위한 간질성 양측성 폐질환이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 정보에 입각한 동의를 얻는 것을 금지하는 스캔 또는 정신 장애
• 조절되지 않는 병발성 질환 환자
• 정신 질환/사회적 상황 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 기타 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건이 있는 환자
• 이전 암 요법으로 인한 지속 등급 > 1 독성(탈모증 제외)
• 이전에 동종 이식, 골수 또는 이중 제대혈 이식을 받은 환자는 허용되지 않습니다.
• 연구 약물을 복용하는 동안 자몽 주스 섭취
• 연구 계획 및/또는 수행에 참여
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자
• AZD1775 및 올라파립은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 임신부 또는 모유 수유 여성은 이 연구에서 제외되었습니다. AZD1775와 올라파립으로 엄마를 치료한 후 2차적으로 수유하는 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 엄마가 AZD1775와 올라파립으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 다음을 제외하고 >= 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료하지 않는 기타 악성 종양: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관내 상피내암(DCIS), 1기, 1등급 자궁내막 암종