Prueba de la combinación secuencial de los fármacos anticancerosos olaparib seguido de adavosertib (AZD1775) en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutaciones seleccionadas y resistencia a PARP, estudio STAR

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.

• Los pacientes en expansión de dosis Cohorte A (resistencia intrínseca), deben tener:

  • Tratamiento previo con inhibidores de PARP
  • Progresión de la enfermedad según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) en la primera reestadificación, y
  • Mutaciones germinales o somáticas en BRCA1 o BRCA2

• Los pacientes en la Cohorte B de expansión de dosis (resistencia adquirida) deben tener:

  • Tratamiento previo con inhibidores de PARP,
  • Respuesta completa/parcial seguida de progresión de la enfermedad según RECIST, y
  • Mutaciones de línea germinal o somáticas en cualquiera de los siguientes genes de respuesta al daño (DDR) del ácido desoxirribonucleico (ADN): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 o la amplificación de ciclina E del marcador génico no DDR. Se aceptarán pruebas locales en laboratorios certificados por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). Todas las alteraciones serán revisadas por el equipo de Apoyo a la toma de decisiones sobre oncología de precisión (PODS) del MD Anderson. No se permitirán variantes de significado incierto (VUS) como la mutación genética calificada. Se recomienda, pero no es obligatorio, el reclutamiento de pacientes con aberraciones moleculares relevantes en la fase de escalada de dosis.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible RECIST y un tumor que sea accesible de manera segura para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a una biopsia
• Los sujetos deben haber recibido al menos una línea de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico. Los sujetos con enfermedades sin opciones efectivas conocidas y los sujetos que rechazaron la terapia estándar o de atención antes de la introducción del estudio también son elegibles
• Cualquier radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 14 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar si cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas
  • Deben tener un recuento de CD4 >= 250 células/ul en los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/ul en los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el cáncer y/o supresión de la médula ósea inducida por quimioterapia. Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/ul durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/uL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción

  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses. El seguimiento de los pacientes infectados por el VIH debe incluir:

    • Carga viral y recuento de CD4 cada 12 semanas (q12w)
    • Si el recuento de CD4 cae a menos de 200 células/ul durante el estudio, inicie la prueba de carga viral. Si la carga viral resulta indetectable en este momento, continúe con los controles de CD4 y carga viral cada 8 semanas (q8w). Si 2 pruebas de carga viral consecutivas son indetectables, vuelva a la prueba q12w para CD4 y prueba de carga viral
    • Si ocurre una infección oportunista con un recuento de CD4 < 200 células/ul, suspenda el tratamiento del estudio. Iniciar el tratamiento de la infección y continuar con el tratamiento del estudio; una vez clínicamente estable, el recuento de CD4 es > 200 células/ul y la carga viral ha permanecido indetectable, reiniciar el tratamiento del estudio
• Los pacientes con una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El VHB activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HBC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con infección activa conocida por VHB o HBC no son elegibles
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión dentro de los 28 días.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL (dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio)
• Hemoglobina (Hgb) >= 10 g/dL (dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio) sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior normal (ULN) (dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio), a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser =< 5 X LSN
• Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) (dentro de los 7 días del inicio de los fármacos del estudio) o =< 1,5 X ULN en pacientes con metástasis hepáticas, o bilirrubina total =< 3 X ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
• Creatinina sérica = < 1,5 X ULN (dentro de los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio). Si está elevado, compruebe el aclaramiento de creatinina (CrCl) con un punto de corte >= 51 ml/min según lo calculado por el método de Cockcroft-Gault o según una prueba de orina de 24 horas (solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina cuando la creatinina sérica es > 1,5 X ULN institucional)

• Los efectos de AZD1775 y olaparib en el feto humano en desarrollo no están claros o se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben aceptar el uso combinado de DOS métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar desde la firma del consentimiento informado y continuar durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma de los medicamentos del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.

  • Los métodos anticonceptivos no hormonales aceptables incluyen:

    • Abstinencia total/verdadera: cuando el paciente se abstiene de cualquier forma de relación sexual y esto se ajusta a su estilo de vida habitual y/o preferido; esto debe continuar durante la duración total del ensayo y durante al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio para mujeres en edad fértil. Para pacientes masculinos, 3 meses después de la última dosis. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posteriores a la ovulación o declaración de abstinencia únicamente durante la duración de un ensayo] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
    • Pareja sexual vasectomizada MÁS condón masculino. Con la garantía del participante de que la pareja recibió confirmación de azoospermia después de la vasectomía
    • Oclusión tubárica MÁS condón masculino
    • Dispositivo intrauterino (DIU) MÁS condón masculino. Las bobinas proporcionadas tienen bandas de cobre

  • Métodos hormonales aceptables:

    • Píldoras orales combinadas de dosis baja y normal MÁS condón masculino
    • Cerazette (desogestrel) MÁS condón masculino. Cerazette es actualmente la única píldora a base de progesterona altamente eficaz
    • Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera) MÁS condón masculino
    • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon, Norplant) MÁS condón masculino
    • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (EE) MÁS condón masculino
    • Dispositivo del sistema intrauterino (SIU) (p. ej., DIU liberador de levonorgestrel-Mirena) MÁS condón masculino
    • Dispositivo intravaginal (p. ej., EE y etonogestrel) MÁS condón masculino
    • En el caso del uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben estar estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
    • Nota: los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 o más meses de amenorrea natural (espontánea) después de la interrupción del tratamiento hormonal exógeno con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía). En el caso de la ovariectomía sola, se considerará que no está en edad fértil solo cuando su estado reproductivo haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
• Se recomendará a los pacientes varones que organicen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio del estudio si desean tener hijos mientras toman los medicamentos del estudio o durante los 3 meses posteriores a la suspensión de los medicamentos del estudio.
• Paciente masculino o femenino >= 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de AZD1775 en combinación con olaparib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Puntuación del estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible. Ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado (ICF) y ha dado su consentimiento informado por escrito (IC) antes de cualquier procedimiento de estudio
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775 u olaparib
• Uso de un fármaco de tratamiento contra el cáncer = < 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para medicamentos para los cuales 5 vidas medias son = < 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del tratamiento previo y la administración del tratamiento del estudio.
• Uso de radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de =< 28 días antes del tratamiento del estudio
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador.

• Uso concomitante de inductores/inhibidores de CYP3A:

  • Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) ). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
  • Uso concomitante de inductores de CYP3A potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días de iniciado el tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquiera de los efectos de cualquier cirugía mayor. No se requiere un período de espera después de la colocación de port-a-cath u otra colocación de acceso venoso central
• Enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) distinta de metástasis cerebrales tratadas y neurológicamente estables, definida como metástasis sin evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después del tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Debe estar sin corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción. Los sujetos con metástasis cerebrales deben haber completado el tratamiento, ya sea cirugía o radiación, y estar estables durante al menos 28 días sin esteroides antes de la selección. Se requiere una resonancia magnética (RM) cerebral que demuestre que no hay evidencia actual o metástasis cerebrales progresivas en sujetos con metástasis cerebrales previas. Las pacientes con expansores de tejido mamario pueden someterse a una tomografía computarizada (TC) cerebral para su evaluación
• Los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) anterior o actual o características sugestivas de SMD/LMA (p. ej., anemia persistente u otras discrasias sanguíneas) están excluidos porque olaparib y AZD1775 son agentes con el potencial de inducir SMD/ LMA
• AZD1775 no debe administrarse a pacientes con antecedentes de Torsades de pointes (TdP) a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a la TdP.

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

  • Angina de pecho inestable
  • Infarto agudo del miocardio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva >= clase 2 (según la definición de la New York Heart Association [NYHA])
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
• Participantes con un intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >= 480 ms al ingresar al estudio, calculado mediante la fórmula de Frederica (QTcF) según los estándares institucionales obtenidos de un electrocardiograma (ECG) o síndrome de QT prolongado congénito. (Nota: si un ECG demuestra un QTcF > 480 mseg, entonces se requiere un QTcF medio de =< 480 mseg obtenido de 3 ECG con 2-5 minutos de diferencia al ingresar al estudio
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escaneo o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales u otras condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Toxicidad persistente de grado > 1 por terapia previa contra el cáncer (excepto alopecia)
• No se permiten pacientes con alotrasplantes previos, de médula ósea o de doble sangre de cordón umbilical.
• Consumo de jugo de toronja mientras toma los medicamentos del estudio
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque AZD1775 y olaparib son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775 y olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775 y olaparib.
• Otras neoplasias malignas a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1