Badanie sekwencyjnej kombinacji leków przeciwnowotworowych olaparib, a następnie adavosertib (AZD1775) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z wybranymi mutacjami i opornością na PARP, badanie STAR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub nie są one już skuteczne

• Pacjenci w rozszerzeniu dawki Kohorta A (oporność wewnętrzna) muszą mieć:

  • Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP
  • Progresja choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) przy 1. zmianie stopnia zaawansowania oraz
  • Mutacje germinalne lub somatyczne w BRCA1 lub BRCA2

• Pacjenci z Kohorty B w rozszerzeniu dawki (oporność nabyta) muszą mieć:

  • wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP,
  • Całkowita/częściowa odpowiedź, po której nastąpiła progresja choroby zgodnie z RECIST i
  • Mutacje germinalne lub somatyczne w którymkolwiek z następujących genów odpowiedzi na uszkodzenia (DDR) kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 lub amplifikacja cykliny E markera genu innego niż DDR. Akceptowane będą lokalne testy w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Wszystkie zmiany zostaną sprawdzone przez zespół Precision Oncology Decision Support (PODS) MD Andersona. Żadne warianty o niepewnym znaczeniu (VUS) nie będą dozwolone jako kwalifikująca się mutacja genetyczna. Zachęca się do rekrutacji pacjentów z istotnymi aberracjami molekularnymi w fazie zwiększania dawki, ale nie jest to obowiązkowe.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę RECIST i guz, który jest bezpiecznie dostępny do biopsji i muszą być chętni do poddania się biopsji
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną linię terapii ogólnoustrojowej w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym. Kwalifikują się również osoby cierpiące na choroby bez znanych skutecznych opcji oraz osoby, które odmówiły standardowej lub opiekuńczej terapii przed rozpoczęciem badania
• Wszelka wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanymi lekami, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HIV1/2) mogą wziąć udział, jeśli spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni
  • Muszą mieć liczbę CD4 >= 250 komórek/ul w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/ul w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresja szpiku kostnego wywołana rakiem i/lub chemioterapią. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/ul podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/ul w ciągu 7 dni od rejestracji

  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Monitorowanie pacjentów zakażonych wirusem HIV powinno obejmować:

    • Miano wirusa i liczba CD4 co 12 tygodni (q12w)
    • Jeśli liczba CD4 spadnie poniżej 200 komórek/ul podczas badania, rozpocznij test obciążenia wirusem. Jeśli miano wirusa okaże się niewykrywalne w tym czasie, kontynuuj sprawdzanie poziomu CD4 i miana wirusa co 8 tygodni (co 8 tyg.). Jeśli 2 kolejne testy miana wirusa są niewykrywalne, wróć do testu q12w dla CD4 i testu miana wirusa
    • Jeśli wystąpi zakażenie oportunistyczne przy liczbie CD4 < 200 komórek/ul, należy wstrzymać podawanie badanego leku. Rozpocząć leczenie zakażenia i kontynuować leczenie badanym lekiem; po ustabilizowaniu się stanu klinicznego liczba komórek CD4 wynosi > 200 komórek/ul, a miano wirusa pozostaje niewykrywalne, należy ponownie rozpocząć badane leczenie
• Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B i brak HBsAg). Aktywny HBV jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HBC) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci ze znaną czynną infekcją HBV lub HBC nie kwalifikują się
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykaże oznak progresji w ciągu 28 dni
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania badanych leków)
• Hemoglobina (Hgb) >= 10 g/dl (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku) bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Płytki krwi >= 100 000/ul (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania badanych leków)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem), chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być =< 5 X GGN
• Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku) lub =< 1,5 X ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub bilirubina całkowita = < 3 X GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X GGN (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawania badanych leków). Jeśli jest podwyższony, sprawdzić klirens kreatyniny (CrCl) z odcięciem >= 51 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu (potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny w surowicy jest > 1,5 X instytucjonalna GGN)

• Wpływ AZD1775 i olaparybu na rozwijający się ludzki płód jest niejasny lub wiadomo, że jest teratogenny, kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie DWÓCH wysoce skutecznych form antykoncepcji. Powinno to rozpocząć się od podpisania świadomej zgody i trwać przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku (badanych leków) lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego. Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia przez cały okres przyjmowania badanych leków i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

  • Dopuszczalne niehormonalne metody kontroli urodzeń obejmują:

    • Całkowita/rzeczywista abstynencja: Gdy pacjent powstrzymuje się od jakiejkolwiek formy współżycia seksualnego i jest to zgodne z jego zwykłym i/lub preferowanym stylem życia; musi to trwać przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku dla kobiet w wieku rozrodczym. Dla pacjentów płci męskiej, 3 miesiące po ostatniej dawce. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne lub deklaracja abstynencji wyłącznie na czas trwania badania] oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
    • Partner seksualny po wazektomii PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Z zapewnieniem uczestnika, że ​​partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii
    • Niedrożność jajowodów PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Dostarczone cewki są pokryte miedzią

  • Dopuszczalne metody hormonalne:

    • Tabletki doustne o normalnej i małej dawce PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Cerazette (desogestrel) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn. Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką na bazie progesteronu
    • Hormonalny zastrzyk lub zastrzyk (np. Depo-Provera) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Implanty etonogestrelu (np. Implanon, Norplant) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Norelgestromin / etynyloestradiol (EE) system transdermalny PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka domaciczna (IUS) (np. wkładka domaciczna uwalniająca lewonorgestrel IUD-Mirena) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • Wkładka dopochwowa (np. EE i etonogestrel) PLUS prezerwatywa dla mężczyzn
    • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku
    • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały naturalny (spontaniczny) brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników zostanie uznana za niezdolni do zajścia w ciążę tylko wtedy, gdy jej status rozrodczy zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
• Pacjentom płci męskiej zaleca się zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem badania, jeśli chcą spłodzić dzieci podczas przyjmowania badanego leku lub w ciągu 3 miesięcy po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku
• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania AZD1775 w skojarzeniu z olaparybem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny. Przeczytał i zrozumiał formularz świadomej zgody (ICF) i wyraził pisemną świadomą zgodę (IC) przed jakimikolwiek procedurami badawczymi
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD1775 lub olaparybu
• Stosowanie leku przeciwnowotworowego =< 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku leków, których okres półtrwania wynosi 5 =< 21 dni, wymagane jest co najmniej 10 dni między zakończeniem wcześniejszego leczenia a podaniem badanego leku
• Stosowanie radioterapii (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu =< 28 dni przed badanym leczeniem
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia), terapia biologiczna ani żaden inny nowy środek nie mogą być dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego leczeni analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą być kontynuowani według uznania badacza

• Jednoczesne stosowanie induktorów/inhibitorów CYP3A:

  • Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) ). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie
  • Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
• Duże zabiegi chirurgiczne =< 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne =< 7 dni. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika przez port lub innym centralnym dostępie żylnym
• Rozpoznana złośliwa choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inna niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowana jako przerzuty bez oznak progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu (w tym radioterapii mózgu). Należy odstawić wszelkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w leczeniu przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą mieć ukończone leczenie, operację lub radioterapię i być stabilni przez co najmniej 28 dni bez sterydów przed badaniem przesiewowym. U pacjentów z wcześniejszymi przerzutami do mózgu wymagane jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu wykazujące brak aktualnych dowodów lub postępujące przerzuty do mózgu. Pacjenci z ekspanderami tkanki piersi mogą mieć tomografię komputerową (CT) mózgu w celu oceny
• Pacjenci z przebytym lub obecnym zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub cechami sugerującymi MDS/AML (np. przetrwałą niedokrwistością lub innymi dyskrazjami krwi) są wykluczeni, ponieważ olaparyb i AZD1775 są lekami mogącymi wywołać MDS/AML AML
• AZD1775 nie należy podawać pacjentom z torsades de pointes (TdP) w wywiadzie, chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do TdP, zostały skorygowane

• Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zastoinowa niewydolność serca >= klasa 2 (zgodnie z definicją New York Heart Association [NYHA])
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków
  • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani)
• Uczestnicy ze średnim spoczynkowym skorygowanym odstępem QT (QTc) >= 480 ms na początku badania, obliczonym według wzoru Frederica (QTcF) na podstawie standardów instytucjonalnych uzyskanych z elektrokardiogramu (EKG) lub wrodzonego zespołu długiego QT. (Uwaga: jeśli jedno EKG wykaże QTcF > 480 ms, wówczas średni QTcF =< 480 ms uzyskany z 3 EKG w odstępie 2-5 minut jest wymagany na początku badania
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi lub innymi uwarunkowaniami psychologicznymi, rodzinnymi, socjologicznymi lub geograficznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Utrzymująca się toksyczność stopnia > 1 wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci z wcześniejszymi przeszczepami allogenicznymi, szpiku kostnego lub podwójnymi przeszczepami krwi pępowinowej nie są dopuszczani
• Spożywanie soku grejpfrutowego podczas przyjmowania badanych leków
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD1775 i olaparyb są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD1775 i olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD1775 i olaparybem
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie bez objawów choroby przez >= 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1