Testen der sequentiellen Kombination der Krebsmedikamente Olaparib, gefolgt von Adavosertib (AZD1775) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit ausgewählten Mutationen und PARP-Resistenz, STAR-Studie

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

• Patienten in der Dosiserweiterungskohorte A (Eigenwiderstand) müssen Folgendes haben:

  • Vorbehandlung mit PARP-Hemmern
  • Krankheitsprogression nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) beim 1. Re-Staging und
  • Keimbahn- oder somatische Mutationen in BRCA1 oder BRCA2

• Patienten in der Dosiserweiterungskohorte B (erworbene Resistenz) müssen Folgendes aufweisen:

  • Vorbehandlung mit PARP-Hemmern,
  • Vollständiges/teilweises Ansprechen, gefolgt von Krankheitsprogression gemäß RECIST, und
  • Keimbahn- oder somatische Mutationen in einem der folgenden DDR-Gene (Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage Response): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 oder die Amplifikation des Nicht-DDR-Genmarkers Cyclin E. Lokale Tests in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor werden akzeptiert. Alle Änderungen werden vom Team Precision Oncology Decision Support (PODS) von MD Anderson überprüft. Als qualifizierende genetische Mutation sind keine Varianten ungewisser Signifikanz (VUS) zulässig. Die Rekrutierung von Patienten mit relevanten molekularen Aberrationen in der Dosiseskalationsphase wird empfohlen, ist jedoch nicht vorgeschrieben.
• Die Probanden müssen eine RECIST-messbare Krankheit und einen Tumor haben, der für eine Biopsie sicher zugänglich ist, und müssen bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen
• Die Probanden müssen mindestens eine Linie der systemischen Therapie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting erhalten haben. Probanden mit Krankheiten ohne bekannte wirksame Optionen und Probanden, die die Standard- oder Pflegetherapie vor der Einführung der Studie abgelehnt haben, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Jede vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen
  • Sie müssen in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Behandlung eine CD4-Zellzahl von >= 250 Zellen/μl aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem festgestellt Krebs und/oder chemotherapieinduzierte Knochenmarksuppression. Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/μl aufweisen

  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. Die Überwachung von HIV-infizierten Patienten sollte umfassen:

    • Viruslast und CD4-Zellzahl alle 12 Wochen (q12w)
    • Wenn die CD4-Zahl während der Studie auf weniger als 200 Zellen/μl abfällt, ist ein Viruslasttest einzuleiten. Wenn die Viruslast zu diesem Zeitpunkt nicht nachweisbar ist, führen Sie die CD4- und Viruslastprüfungen alle 8 Wochen (alle 8 Wochen) fort. Wenn 2 aufeinanderfolgende Viruslasttests nicht nachweisbar sind, kehren Sie zum q12w-Test für CD4- und Viruslasttests zurück
    • Wenn eine opportunistische Infektion mit einer CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl auftritt, setzen Sie die Studienbehandlung fort. Behandlung der Infektion einleiten und Studienbehandlung fortsetzen; Sobald es klinisch stabil ist, die CD4-Zellzahl > 200 Zellen/μl beträgt und die Viruslast nicht nachweisbar ist, ist die Studienbehandlung wieder aufzunehmen
• Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Aktives HBV wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HBC)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit bekannter aktiver HBV- oder HBC-Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie innerhalb von 28 Tagen keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Hämoglobin (Hgb) >= 10 g/dl (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation) ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = < 5 x ULN sein
• Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation) oder = < 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gesamtbilirubin = < 3 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation). Wenn erhöht, überprüfen Sie die Kreatinin-Clearance (CrCl) mit einem Grenzwert >= 51 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest (eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Serum-Kreatinin > 1,5 X ist institutionelle ULN)

• Die Auswirkungen von AZD1775 und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind entweder unklar oder bekanntermaßen teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der kombinierten Anwendung von ZWEI hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Dies sollte mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung beginnen und während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente fortgesetzt werden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten sollten während der Einnahme der Studienmedikamente und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente kein Sperma spenden.

  • Zu den akzeptablen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige/echte Abstinenz: Wenn der Patient auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs verzichtet und dies mit seinem üblichen und/oder bevorzugten Lebensstil übereinstimmt; dies muss für die gesamte Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments für Frauen im gebärfähigen Alter fortgesetzt werden. Bei männlichen Patienten 3 Monate nach der letzten Dosis. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden oder Abstinenzerklärung nur für die Dauer einer Studie] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
    • Vasektomierter Sexualpartner PLUS Kondom für Männer. Mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat
    • Eileiterverschluss PLUS Kondom für Männer
    • Intrauterinpessar (IUP) PLUS Kondom für Männer. Die bereitgestellten Spulen sind mit Kupferbändern versehen

  • Akzeptable hormonelle Methoden:

    • Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen PLUS Kondom für Männer
    • Cerazette (Desogestrel) PLUS Kondom für Männer. Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis
    • Hormonspritze oder Injektion (z. B. Depo-Provera) PLUS Kondom für Männer
    • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon, Norplant) PLUS Kondom für Männer
    • Norelgestromin / Ethinylestradiol (EE) transdermales System PLUS Kondom für Männer
    • Intrauterinsystem (IUS)-Gerät (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes IUP-Mirena) PLUS Kondom für Männer
    • Intravaginale Vorrichtung (z. B. EE und Etonogestrel) PLUS Kondom für Männer
    • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein
    • Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 oder mehr Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe nach Beendigung einer exogenen Hormonbehandlung mit einem geeigneten klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt sie nur dann als nicht gebärfähig, wenn ihr Fortpflanzungsstatus durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Männlichen Patienten wird empfohlen, vor Beginn der Studie für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen, falls sie Kinder zeugen möchten, während sie die Studienmedikamente einnehmen oder während der 3 Monate nach dem Absetzen der Studienmedikamente
• Männlicher oder weiblicher Patient >= 18 Jahre alt. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von AZD1775 in Kombination mit Olaparib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt. Hat das Einverständniserklärungsformular (ICF) gelesen und verstanden und vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (IC) abgegeben
• Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD1775 oder Olaparib zurückzuführen sind
• Verwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung = < 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Bei Arzneimitteln, bei denen 5 Halbwertszeiten = < 21 Tage sind, sind mindestens 10 Tage zwischen der Beendigung der vorherigen Behandlung und der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich
• Einsatz von Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von =< 28 Tagen vor der Studienbehandlung
• Während der Patient die Studienmedikation erhält, darf keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebstherapie, Strahlentherapie), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe zugelassen werden. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, die länger als 6 Monate mit einem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon behandelt werden, dürfen an der Studie teilnehmen und können nach Ermessen des Prüfarztes fortfahren

• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren/-Inhibitoren:

  • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verpamila ). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen
  • Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Größere chirurgische Eingriffe = < 28 Tage nach Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe = < 7 Tage. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Nach der Platzierung eines Port-a-cath oder einer anderen zentralvenösen Zugangsanlage ist keine Wartezeit erforderlich
• Bekannte maligne Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), außer neurologisch stabilen, behandelten Hirnmetastasen – definiert als Metastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung (einschließlich Strahlentherapie des Gehirns). Muss mindestens 14 Tage vor der Einschreibung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen abgesetzt werden. Patienten mit Hirnmetastasen müssen die Behandlung abgeschlossen haben, entweder Operation oder Bestrahlung, und vor dem Screening mindestens 28 Tage ohne Steroid stabil sein. Bei Patienten mit früheren Hirnmetastasen ist eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns erforderlich, die zeigt, dass es keine aktuellen Beweise oder progressive Hirnmetastasen gibt. Bei Patientinnen mit Brustgewebe-Expandern kann zur Beurteilung eine Computertomographie (CT) des Gehirns durchgeführt werden
• Patienten mit entweder früherem oder aktuellem myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten (z. B. anhaltende Anämie oder andere Blutdyskrasien), sind ausgeschlossen, da Olaparib und AZD1775 Wirkstoffe mit dem Potenzial sind, MDS/ AML
• AZD1775 sollte Patienten mit Torsades de Pointes (TdP) in der Vorgeschichte nicht verabreicht werden, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu TdP beigetragen haben, wurden korrigiert

• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Instabile Angina pectoris
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Herzinsuffizienz >= Klasse 2 (wie von der New York Heart Association [NYHA] definiert)
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
• Teilnehmer mit einem mittleren korrigierten QT-Intervall in Ruhe (QTc) >= 480 ms bei Studieneintritt, berechnet nach der Frederica-Formel (QTcF) nach institutionellen Standards, erhalten aus einem Elektrokardiogramm (EKG) oder angeborenem Long-QT-Syndrom. (Hinweis: Wenn ein EKG ein QTcF > 480 ms zeigt, dann ist bei Studieneintritt ein mittleres QTcF von = < 480 ms erforderlich, das aus 3 EKGs im Abstand von 2-5 Minuten erhalten wurde
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen oder anderen psychischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Anhaltende Toxizität > 1 durch vorherige Krebstherapie (außer Alopezie)
• Patienten mit früheren allogenen, Knochenmark- oder doppelten Nabelschnurbluttransplantationen sind nicht erlaubt
• Konsum von Grapefruitsaft während der Einnahme von Studienmedikamenten
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD1775 und Olaparib Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD1775 und Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD1775 und Olaparib behandelt wird
• Andere maligne Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom