Test della combinazione sequenziale dei farmaci antitumorali Olaparib seguito da Adavosertib (AZD1775) in pazienti con tumori solidi avanzati con mutazioni selezionate e resistenza PARP, studio STAR

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci

• I pazienti in espansione della dose Coorte A (resistenza intrinseca), devono avere:

  • Precedente trattamento con inibitori di PARP
  • Progressione della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) alla prima ri-stadiazione e
  • Mutazioni germinali o somatiche in BRCA1 o BRCA2

• I pazienti in espansione della dose Coorte B (resistenza acquisita) devono avere:

  • Precedente trattamento con inibitori di PARP,
  • Risposta completa/parziale seguita da progressione della malattia secondo RECIST, e
  • Mutazioni germinali o somatiche in uno qualsiasi dei seguenti geni di risposta al danno (DDR) dell'acido desossiribonucleico (DNA): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 o amplificazione ciclina E marcatore del gene non DDR. Saranno accettati test locali in laboratori certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Tutte le modifiche saranno esaminate dal team PODS (Precision Oncology Decision Support) di MD Anderson. Nessuna variante di significato incerto (VUS) sarà consentita come mutazione genetica qualificante. Il reclutamento di pazienti con aberrazioni molecolari rilevanti nella fase di aumento della dose è incoraggiato ma non obbligatorio.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile RECIST e un tumore accessibile in sicurezza per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsia
• I soggetti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia sistemica nel setting avanzato/metastatico. Sono ammissibili anche i soggetti con malattie senza opzioni efficaci note e i soggetti che hanno rifiutato la terapia standard o di cura prima dell'introduzione dello studio
• Qualsiasi precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivi agli anticorpi HIV1/2) possono partecipare se soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane
  • Devono avere una conta dei CD4 >= 250 cell/ul negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/ul negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stato ritenuto correlato al soppressione del midollo osseo indotta da cancro e/o chemioterapia. Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 < 250 cellule/ul durante la chemioterapia, purché le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/uL entro 7 giorni dall'arruolamento

  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi. Il monitoraggio per i pazienti con infezione da HIV dovrebbe includere:

    • Carica virale e conta dei CD4 ogni 12 settimane (q12w)
    • Se la conta dei CD4 scende a meno di 200 cellule/ul durante lo studio, avviare il test della carica virale. Se la carica virale risulta non rilevabile in questo momento, continuare i controlli di carica virale e CD4 ogni 8 settimane (q8w). Se 2 test di carica virale consecutivi non sono rilevabili, tornare al test q12w per CD4 e test di carica virale
    • Se si verifica un'infezione opportunistica con una conta di CD4 <200 cellule/ul, sospendere il trattamento in studio. Avviare il trattamento dell'infezione e continuare a sospendere il trattamento in studio; una volta clinicamente stabile, la conta dei CD4 è > 200 cellule/ul e la carica virale è rimasta non rilevabile, riprendere il trattamento in studio
• Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg). L'HBV attivo è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HBC) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV. I pazienti con infezione attiva nota da HBV o HBC non sono idonei
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione entro 28 giorni
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio)
• Emoglobina (Hgb) >= 10 g/dL (entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio) senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Piastrine >= 100.000/uL (entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio), a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere =< 5 X ULN
• Bilirubina sierica entro i limiti normali (WNL) (entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio) o =< 1,5 X ULN in pazienti con metastasi epatiche o bilirubina totale =< 3 X ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
• Creatinina sierica = < 1,5 X ULN (entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio). Se elevata, controllare la clearance della creatinina (CrCl) con cut off >= 51 mL/min calcolato con il metodo Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore (la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina sierica è > 1,5 X istituzionale ULN)

• Gli effetti di AZD1775 e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono chiari o sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di DUE forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale. I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma per tutto il periodo di assunzione dei farmaci in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

  • I metodi di controllo delle nascite non ormonali accettabili includono:

    • Astinenza totale/vera: quando il paziente si astiene da qualsiasi forma di rapporto sessuale e ciò è in linea con il suo stile di vita abituale e/o preferito; questo deve continuare per tutta la durata della sperimentazione e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio per le donne in età fertile. Per i pazienti di sesso maschile, 3 mesi dopo l'ultima dose. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione o dichiarazione di astinenza esclusivamente per la durata di una prova] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
    • Partner sessuale vasectomizzato PIÙ preservativo maschile. Con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto la conferma post-vasectomia dell'azoospermia
    • Occlusione tubarica PLUS preservativo maschile
    • Dispositivo intrauterino (IUD) PLUS preservativo maschile. Le bobine fornite sono fasciate in rame

  • Metodi ormonali accettabili:

    • Pillole orali combinate a dose normale e bassa PIÙ preservativo maschile
    • Preservativo maschile Cerazette (desogestrel) PLUS. Cerazette è attualmente l'unica pillola altamente efficace a base di progesterone
    • Colpo o iniezione ormonale (ad es. Depo-Provera) PIÙ preservativo maschile
    • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon, Norplant) PIÙ preservativo maschile
    • Norelgestromin / etinilestradiolo (EE) sistema transdermico PIÙ preservativo maschile
    • Dispositivo del sistema intrauterino (IUS) (ad es. IUD-Mirena a rilascio di levonorgestrel) PIÙ preservativo maschile
    • Dispositivo intravaginale (ad es. EE ed etonogestrel) PIÙ preservativo maschile
    • Nel caso dell'uso di contraccettivi orali, le donne devono assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio
    • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 o più mesi di amenorrea naturale (spontanea) in seguito alla cessazione del trattamento ormonale esogeno con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia). Nel caso della sola ovariectomia, la donna sarà considerata non potenzialmente fertile solo quando il suo stato riproduttivo sarà stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• Ai pazienti di sesso maschile verrà consigliato di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio dello studio se desiderano procreare durante l'assunzione dei farmaci in studio o durante i 3 mesi successivi all'interruzione dei farmaci in studio
• Paziente maschio o femmina >= 18 anni di età. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZD1775 in combinazione con olaparib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare. Ha letto e compreso il modulo di consenso informato (ICF) e ha dato il consenso informato scritto (IC) prima di qualsiasi procedura di studio
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up

Criteri di esclusione:

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD1775 o olaparib
• Uso di farmaci per il trattamento antitumorale = < 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) prima della prima dose del trattamento in studio. Per i farmaci per i quali 5 emivite è =< 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del trattamento precedente e la somministrazione del trattamento in studio
• Uso di radioterapia (eccetto per motivi palliativi) entro =<28 giorni prima del trattamento in studio
• Nessun'altra terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale, radioterapia), terapia biologica o altro nuovo agente deve essere consentita mentre il paziente sta ricevendo il farmaco in studio. I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione in trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare a discrezione dello sperimentatore

• Uso concomitante di induttori/inibitori del CYP3A:

  • Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane
  • Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Procedure chirurgiche maggiori =< 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori =< 7 giorni. I pazienti devono essersi ripresi da uno qualsiasi degli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento del port-a-cath o di altri accessi venosi centrali
• Malattia maligna nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate e neurologicamente stabili - definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento (compresa la radioterapia cerebrale). Deve essere sospeso qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento. I soggetti con metastasi cerebrali devono aver completato il trattamento, sia chirurgico che radioterapico, ed essere stabili per almeno 28 giorni senza steroidi prima dello screening. Una risonanza magnetica cerebrale (MRI) che dimostri che non ci sono prove attuali o metastasi cerebrali progressive è necessaria nei soggetti con precedenti metastasi cerebrali. I pazienti con espansori del tessuto mammario possono essere sottoposti a tomografia computerizzata cerebrale (TC) per la valutazione
• I pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) pregressa o in atto o caratteristiche indicative di MDS/AML (ad es. anemia persistente o altre discrasie ematiche) sono esclusi perché olaparib e AZD1775 sono agenti potenzialmente in grado di indurre MDS/ antiriciclaggio
• AZD1775 non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di Torsione di punta (TdP) a meno che tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alla TdP non siano stati corretti

• Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi:

  • Angina pectoris instabile
  • Infarto miocardico acuto
  • Insufficienza cardiaca congestizia >= classe 2 (come definita dalla New York Heart Association [NYHA])
  • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)
• - Partecipanti con un intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >= 480 msec all'ingresso nello studio, come calcolato dalla formula di Frederica (QTcF) secondo gli standard istituzionali ottenuti da un elettrocardiogramma (ECG) o sindrome congenita del QT lungo. (Nota: se un ECG dimostra un QTcF > 480 msec, all'ingresso nello studio è richiesto un QTcF medio di =< 480 msec ottenuto da 3 ECG a distanza di 2-5 minuti
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali o altre condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Tossicità persistente di grado > 1 da precedente terapia antitumorale (eccetto alopecia)
• Non sono ammessi pazienti con precedenti trapianti di sangue allogenico, di midollo osseo o di doppio cordone ombelicale
• Consumo di succo di pompelmo durante l'assunzione di farmaci in studio
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché AZD1775 e olaparib sono agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD1775 e olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD1775 e olaparib
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ trattato in modo curativo della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1