Testing av den sekvensielle kombinasjonen av anti-kreftmedisinene Olaparib etterfulgt av Adavosertib (AZD1775) hos pasienter med avanserte solide svulster med utvalgte mutasjoner og PARP-resistens, STAR-studie

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

• Pasienter i doseutvidelse Cohort A (intrinsic resistens), må ha:

  • Tidligere behandling med PARP-hemmere
  • Sykdomsprogresjon per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) ved 1. re-stadie, og
  • Kimlinje eller somatiske mutasjoner i BRCA1 eller BRCA2

• Pasienter i doseutvidelse kohort B (ervervet resistens) må ha:

  • Tidligere behandling med PARP-hemmere,
  • Fullstendig/delvis respons etterfulgt av sykdomsprogresjon per RECIST, og
  • Kimlinje- eller somatiske mutasjoner i noen av følgende gener for deoksyribonukleinsyre (DNA) skaderespons (DDR): BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 eller ikke-DDR-genmarkøren syklin E-amplifikasjon. Lokal testing i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratorium vil bli akseptert. Alle endringer vil bli vurdert av MD Andersons Precision Oncology Decision Support (PODS)-team. Ingen varianter av usikker betydning (VUS) vil bli tillatt som den kvalifiserende genetiske mutasjonen. Rekruttering av pasienter med relevante molekylære aberrasjoner i doseøkningsfasen oppmuntres, men ikke påbudt.
• Forsøkspersonene må ha RECIST målbar sykdom og en svulst som er trygt tilgjengelig for biopsi og må være villige til å gjennomgå biopsi
• Forsøkspersonene må ha mottatt minst én linje med systemisk terapi i avansert/metastatisk setting. Personer med sykdommer uten kjente effektive alternativer, og forsøksperson som har avslått standard- eller omsorgsterapi før studieintroduksjonen er også kvalifisert
• Enhver tidligere palliativ strålebehandling må ha blitt fullført minst 14 dager før start av studiemedikamenter, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte bivirkninger før start av studiebehandling

• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte (HIV1/2 antistoff-positive) pasienter kan delta hvis de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene
  • De må ha et CD4-tall >= 250 celler/ul i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/ul i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kreft og/eller kjemoterapi-indusert benmargssuppresjon. For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/ul under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises under samme kjemoterapi
  • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall >= 250 celler/uL innen 7 dager etter registrering

  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene. Overvåking av HIV-infiserte pasienter bør omfatte:

    • Viral belastning og CD4-telling hver 12. uke (q12w)
    • Hvis CD4-tallet synker til mindre enn 200 celler/ul under studien, start virusbelastningstest. Hvis virusmengden viser seg å være uoppdagelig på dette tidspunktet, fortsett CD4- og virusbelastningskontroller hver 8. uke (q8w). Hvis 2 påfølgende virusbelastningstester ikke kan oppdages, gå tilbake til q12w-testing for CD4- og virusbelastningstesting
    • Hvis en opportunistisk infeksjon oppstår med et CD4-tall på < 200 celler/ul, hold studiebehandlingen. Starte behandling av infeksjonen og fortsette å holde studiebehandling; Når det er klinisk stabilt, CD4-tallet er > 200 celler/ul og virusmengden har vært uoppdagelig, start studiebehandlingen på nytt
• Pasienter med en tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Aktiv HBV er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HBC) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA. Pasienter med kjent aktiv HBV- eller HBC-infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling ikke viser tegn på progresjon innen 28 dager
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (innen 7 dager etter oppstart av studiemedikamenter)
• Hemoglobin (Hgb) >= 10 g/dL (innen 7 dager etter initiering av studiemedikamenter) uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Blodplater >= 100 000/uL (innen 7 dager etter initiering av studiemedikamenter)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X øvre normalgrense (ULN) (innen 7 dager etter oppstart av studiemedikamenter), med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være =< 5 X ULN
• Serumbilirubin innenfor normale grenser (WNL) (innen 7 dager etter initiering av studiemedikamenter) eller =< 1,5 X ULN hos pasienter med levermetastaser, eller total bilirubin =< 3 X ULN med direkte bilirubin WNL hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom
• Serumkreatinin =< 1,5 X ULN (innen 7 dager etter oppstart av studiemedikamenter). Hvis forhøyet, kontroller kreatininclearance (CrCl) med cut-off >= 51 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden eller basert på en 24-timers urinprøve (bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når serumkreatinin er > 1,5 X institusjonell ULN)

• Effektene av AZD1775 og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er enten uklare eller er kjent for å være teratogene, kvinner i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av TO svært effektive former for prevensjon i kombinasjon. Dette bør startes fra undertegningen av det informerte samtykket og fortsette gjennom hele perioden med studiebehandling og i minst 1 måned etter siste dose av studiemedikament(er), eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd i løpet av perioden de tar studiemedisiner og i 3 måneder etter siste dose med studiemedisiner.

  • Akseptable ikke-hormonelle prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total/Ekte avholdenhet: Når pasienten avstår fra enhver form for seksuell omgang og dette er i tråd med deres vanlige og/eller foretrukne livsstil; dette må fortsette i hele forsøksperioden og i minst 1 måned etter siste dose studiemedisin for kvinner i fertil alder. For mannlige pasienter, 3 måneder etter siste dose. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, post-ovulationsmetoder eller erklæring om avholdenhet bare for varigheten av en prøveperiode] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
    • Vasektomisert seksuell partner PLUSS mannlig kondom. Med deltakerforsikring om at partneren mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi
    • Tubal okklusjon PLUSS mannlig kondom
    • Intrauterin enhet (IUD) PLUSS mannlig kondom. Forutsatt at spoler er kobberbånd

  • Akseptable hormonelle metoder:

    • Normal og lavdose kombinerte orale piller PLUSS mannlig kondom
    • Cerazette (desogestrel) PLUSS mannlig kondom. Cerazette er for tiden den eneste svært effektive progesteronbaserte pillen
    • Hormonell sprøyte eller injeksjon (f.eks. Depo-Provera) PLUSS mannlig kondom
    • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon, Norplant) PLUSS mannlig kondom
    • Norelgestromin / etinyløstradiol (EE) transdermalt system PLUSS mannlig kondom
    • Intrauterin system (IUS) enhet (f.eks. levonorgestrel frigjørende IUD-Mirena) PLUSS mannlig kondom
    • Intravaginal enhet (f.eks. EE og etonogestrel) PLUSS mannlig kondom
    • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner være stabile på samme pille før de tar studiebehandling
    • Merk: orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 eller flere måneder med naturlig (spontan) amenoré etter seponering av eksogen hormonbehandling med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi). I tilfelle av ooforektomi alene, vil hun bli ansett som ikke i fertil alder først når hennes reproduksjonsstatus er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
• Mannlige pasienter vil bli bedt om å sørge for frysing av sædprøver før starten av studien dersom de ønsker å bli far til barn mens de bruker studiemedisin eller i løpet av 3 måneder etter avsluttet studiemedisin
• Mannlig eller kvinnelig pasient >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av AZD1775 i kombinasjon med olaparib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) score på 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert. Har lest og forstått skjemaet for informert samtykke (ICF) og har gitt skriftlig informert samtykke (IC) før eventuelle studieprosedyrer
• Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD1775 eller olaparib
• Bruk av kreftbehandlingsmiddel =< 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før første dose av studiebehandlingen. For legemidler der 5 halveringstider er =< 21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av tidligere behandling og administrering av studiebehandling
• Bruk av strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen =< 28 dager før studiebehandling
• Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling mot kreftbehandling), biologisk terapi eller andre nye midler skal tillates mens pasienten får studiemedisin. Pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog behandling i mer enn 6 måneder får delta i studien og kan fortsette etter utrederens skjønn

• Samtidig bruk av CYP3A-induktorer/hemmere:

  • Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, ercifluxmyacin, erci. ). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker
  • Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, effinilvirenz, moda). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
• Større kirurgiske inngrep =< 28 dager etter påbegynt studiebehandling, eller mindre kirurgiske inngrep =< 7 dager. Pasienter må ha kommet seg etter noen av virkningene av enhver større operasjon. Ingen ventetid kreves etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs plassering
• Kjent ondartet sykdom i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling (inkludert hjernestrålebehandling). Må være av med systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser i minst 14 dager før påmelding. Personer med hjernemetastaser må ha fullført behandling, enten kirurgi eller stråling, og være stabile i minst 28 dager med steroidfri før screening. En hjernemagnetisk resonanstomografi (MRI) som viser at det ikke er nåværende bevis eller progressive hjernemetastaser er nødvendig hos personer med tidligere hjernemetastaser. Pasienter med brystvevsekspandere kan ha hjernecomputertomografi (CT) for vurdering
• Pasienter med enten tidligere eller nåværende myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller funksjoner som tyder på MDS/AML (f.eks. vedvarende anemi eller andre bloddyskrasier) er ekskludert fordi olaparib og AZD1775 er midler med potensial til å indusere MDS/ AML
• AZD1775 skal ikke gis til pasienter som har en historie med Torsades de pointes (TdP) med mindre alle risikofaktorer som bidro til TdP er korrigert

• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

  • Ustabil angina pectoris
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Kongestiv hjertesvikt >= klasse 2 (som definert av New York Heart Association [NYHA])
  • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner
  • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)
• Deltakere med et gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >= 480 msek ved studiestart, beregnet ved hjelp av Frederica-formelen (QTcF) etter institusjonelle standarder hentet fra et elektrokardiogram (EKG) eller medfødt lang QT-syndrom. (Merk: hvis ett EKG viser en QTcF > 480 msek, kreves en gjennomsnittlig QTcF på =< 480 msek oppnådd fra 3 EKG-er med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner eller andre psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Vedvarende grad > 1 toksisitet fra tidligere kreftbehandling (unntatt alopecia)
• Pasienter med tidligere allogene, benmargs- eller doble navlestrengsblodtransplantasjoner er ikke tillatt
• Forbruk av grapefruktjuice mens du er på studiemedisin
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrerte medisiner og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD1775 og olaparib er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD1775 og olaparib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med AZD1775 og olaparib
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1