Test de la combinaison séquentielle des médicaments anticancéreux Olaparib suivi d'Adavosertib (AZD1775) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées avec des mutations sélectionnées et une résistance PARP, étude STAR

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

• Les patients en expansion de dose Cohorte A (résistance intrinsèque), doivent avoir :

  • Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP
  • Progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) au 1er re-staging, et
  • Mutations germinales ou somatiques dans BRCA1 ou BRCA2

• Les patients en expansion de dose Cohorte B (résistance acquise) doivent avoir :

  • Traitement antérieur par inhibiteurs de PARP,
  • Réponse complète/partielle suivie d'une progression de la maladie selon RECIST, et
  • Mutations germinales ou somatiques dans l'un des gènes de réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN) suivants : BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 ou l'amplification de la cycline E, marqueur du gène non DDR. Les tests locaux dans un laboratoire certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) seront acceptés. Toutes les modifications seront examinées par l'équipe d'aide à la décision en oncologie de précision (PODS) de MD Anderson. Aucune variante de signification incertaine (VUS) ne sera autorisée comme mutation génétique qualifiante. Le recrutement de patients présentant des aberrations moléculaires pertinentes dans la phase d'escalade de dose est encouragé mais pas obligatoire.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable RECIST et une tumeur accessible en toute sécurité pour la biopsie et doivent être disposés à subir une biopsie
• Les sujets doivent avoir reçu au moins une ligne de thérapie systémique dans le cadre avancé/métastatique. Les sujets atteints de maladies sans options efficaces connues et les sujets qui ont refusé la thérapie standard ou de soins avant l'introduction de l'étude sont également éligibles
• Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 14 jours avant le début des médicaments à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude.

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer s'ils remplissent toutes les conditions d'admissibilité suivantes :

  • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines
  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 >= 250 cellules/ul au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/ul au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou la chimiothérapie. Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/ul pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/uL dans les 7 jours suivant l'inscription

  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois. Le suivi des patients infectés par le VIH doit inclure :

    • Charge virale et nombre de CD4 toutes les 12 semaines (q12w)
    • Si le nombre de CD4 chute à moins de 200 cellules/ul pendant l'étude, initier un test de charge virale. Si la charge virale s'avère indétectable à ce moment, continuez les contrôles de CD4 et de la charge virale toutes les 8 semaines (q8w). Si 2 tests de charge virale consécutifs sont indétectables, revenez au test q12w pour les tests de CD4 et de charge virale
    • Si une infection opportuniste survient avec un nombre de CD4 < 200 cellules/ul, suspendez le traitement de l'étude. Initier le traitement de l'infection et poursuivre le traitement de l'étude ; une fois cliniquement stable, le nombre de CD4 est > 200 cellules/ul et la charge virale est restée indétectable, recommencer le traitement de l'étude
• Les patients ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Le VHB actif est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (HBC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC. Les patients présentant une infection active connue par le VHB ou le HBC ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression dans les 28 jours
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/uL (dans les 7 jours suivant l'initiation des médicaments à l'étude)
• Hémoglobine (Hb) > 10 g/dL (dans les 7 jours suivant le début des médicaments à l'étude) sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Plaquettes >= 100 000/uL (dans les 7 jours suivant le début des médicaments à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 7 jours suivant le début des médicaments à l'étude), sauf si des métastases hépatiques sont présentes auquel cas elles doivent être =< 5 X LSN
• Bilirubine sérique dans les limites normales (WNL) (dans les 7 jours suivant l'initiation des médicaments à l'étude) ou =< 1,5 X LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques, ou bilirubine totale = < 3 X LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
• Créatinine sérique = < 1,5 X LSN (dans les 7 jours suivant le début des médicaments à l'étude). Si élevée, vérifier la clairance de la créatinine (ClCr) avec un seuil >= 51 ml/min tel que calculé par la méthode de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures (la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine sérique est > 1,5 X ULN institutionnel)

• Les effets de l'AZD1775 et de l'olaparib sur le développement du fœtus humain ne sont pas clairs ou sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation de DEUX formes de contraception hautement efficaces en association. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise des médicaments à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose des médicaments à l'étude.

  • Les méthodes de contraception non hormonales acceptables comprennent :

    • Abstinence totale/véritable : lorsque le patient s'abstient de toute forme de rapport sexuel et que cela est conforme à son mode de vie habituel et/ou préféré ; cela doit se poursuivre pendant toute la durée de l'essai et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude pour les femmes en âge de procréer. Pour les hommes, 3 mois après la dernière dose. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation, ou déclaration d'abstinence uniquement pour la durée d'un essai] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
    • Partenaire sexuel vasectomisé PLUS préservatif masculin. Avec l'assurance du participant que le partenaire a reçu la confirmation post-vasectomie de l'azoospermie
    • Occlusion des trompes PLUS préservatif masculin
    • Dispositif intra-utérin (DIU) PLUS préservatif masculin. Les bobines fournies sont à bande de cuivre

  • Méthodes hormonales acceptables :

    • Pilules orales combinées à dose normale et faible PLUS préservatif masculin
    • Cerazette (désogestrel) PLUS préservatif masculin. Cerazette est actuellement la seule pilule à base de progestérone très efficace
    • Injection ou injection hormonale (par exemple, Depo-Provera) PLUS préservatif masculin
    • Implants d'étonogestrel (par exemple, Implanon, Norplant) PLUS préservatif masculin
    • Norelgestromine / éthinylestradiol (EE) système transdermique PLUS préservatif masculin
    • Dispositif intra-utérin (SIU) (par exemple, DIU libérant du lévonorgestrel-Mirena) PLUS préservatif masculin
    • Dispositif intravaginal (par exemple, EE et étonogestrel) PLUS préservatif masculin
    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables sur la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude
    • Remarque : les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois ou plus d'aménorrhée naturelle (spontanée) après l'arrêt du traitement hormonal exogène avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie). Dans le cas d'une ovariectomie seule, elle ne sera considérée comme n'étant pas en âge de procréer que lorsque son statut reproductif aura été confirmé par une évaluation de suivi du niveau d'hormones
• Il sera conseillé aux patients de sexe masculin de prendre des dispositions pour la congélation des échantillons de sperme avant le début de l'étude s'ils souhaitent avoir des enfants pendant qu'ils prennent les médicaments à l'étude ou pendant les 3 mois suivant l'arrêt des médicaments à l'étude.
• Patient masculin ou féminin >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZD1775 en association avec l'olaparib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles. A lu et compris le formulaire de consentement éclairé (ICF) et a donné son consentement éclairé écrit (IC) avant toute procédure d'étude
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi

Critère d'exclusion:

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AZD1775 ou à l'olaparib
• Utilisation d'un médicament de traitement anticancéreux = < 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude. Pour les médicaments pour lesquels 5 demi-vies = < 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement précédent et l'administration du traitement à l'étude est requis.
• Utilisation de la radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les =< 28 jours avant le traitement de l'étude
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie hormonale anticancéreuse), thérapie biologique ou autre agent nouveau ne doit être autorisée pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration sous traitement analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent continuer à la discrétion de l'investigateur

• Utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A :

  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines
  • Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Interventions chirurgicales majeures = < 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures = < 7 jours. Les patients doivent avoir récupéré de l'un des effets de toute intervention chirurgicale majeure. Aucune période d'attente requise après la mise en place d'un port-a-cath ou d'un autre placement d'accès veineux central
• Maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables - définies comme des métastases ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement (y compris la radiothérapie cérébrale). Doit être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription. Les sujets présentant des métastases cérébrales doivent avoir terminé le traitement, soit une chirurgie, soit une radiothérapie, et être stables pendant au moins 28 jours sans stéroïde avant le dépistage. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale démontrant qu'il n'y a aucune preuve actuelle ou que des métastases cérébrales progressives sont nécessaires chez les sujets ayant des métastases cérébrales antérieures. Les patientes avec des extenseurs de tissu mammaire peuvent subir une tomodensitométrie cérébrale (TDM) pour évaluation
• Les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou présentant des signes évocateurs de SMD/LAM (par exemple, anémie persistante ou autres dyscrasies sanguines) sont exclus car l'olaparib et l'AZD1775 sont des agents susceptibles d'induire un SMD/LAM. LAM
• AZD1775 ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes (TdP) à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué au TdP aient été corrigés

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Angine de poitrine instable
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Insuffisance cardiaque congestive >= classe 2 (telle que définie par la New York Heart Association [NYHA])
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
• Participants avec un intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc)> = 480 msec à l'entrée dans l'étude, tel que calculé par la formule de Frederica (QTcF) selon les normes institutionnelles obtenues à partir d'un électrocardiogramme (ECG) ou d'un syndrome du QT long congénital. (Remarque : si un ECG démontre un QTcF > 480 msec, alors un QTcF moyen de =< 480 msec obtenu à partir de 3 ECG espacés de 2 à 5 minutes est requis à l'entrée dans l'étude
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / de situations sociales ou d'autres conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Toxicité persistante de grade> 1 due à un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie)
• Les patients ayant déjà subi une allogreffe, de la moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical ne sont pas autorisés
• Consommation de jus de pamplemousse pendant les médicaments à l'étude
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car l'AZD1775 et l'olaparib sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD1775 et olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD1775 et olaparib
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis >= 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1