Testen van de sequentiële combinatie van de antikankergeneesmiddelen olaparib gevolgd door adavosertib (AZD1775) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren met geselecteerde mutaties en PARP-resistentie, STAR-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

• Patiënten in dosisuitbreiding Cohort A (intrinsieke weerstand), moeten beschikken over:

  • Voorafgaande behandeling met PARP-remmers
  • Ziekteprogressie volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) bij 1e herstadiëring, en
  • Kiembaan- of somatische mutaties in BRCA1 of BRCA2

• Patiënten in dosisuitbreiding cohort B (verworven resistentie) moeten:

  • Voorafgaande behandeling met PARP-remmers,
  • Volledige/gedeeltelijke respons gevolgd door ziekteprogressie volgens RECIST, en
  • Kiemlijn- of somatische mutaties in een van de volgende deoxyribonucleïnezuur (DNA) schaderespons (DDR) genen: BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, PALB2 of de niet-DDR-genmarker cycline E-amplificatie. Lokaal testen in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium wordt geaccepteerd. Alle wijzigingen worden beoordeeld door het Precision Oncology Decision Support (PODS)-team van MD Anderson. Varianten van onzekere significantie (VUS) zullen niet worden toegestaan ​​als kwalificerende genetische mutatie. Werving van patiënten met relevante moleculaire afwijkingen in de fase van dosisescalatie wordt aangemoedigd, maar is niet verplicht.
• Proefpersonen moeten RECIST-meetbare ziekte hebben en een tumor die veilig toegankelijk is voor biopsie en moeten bereid zijn een biopsie te ondergaan
• Proefpersonen moeten ten minste één regel systemische therapie hebben gekregen in de geavanceerde/gemetastaseerde setting. Proefpersonen met ziekten zonder bekende effectieve opties, en proefpersonen die standaard- of zorgtherapie hebben geweigerd voorafgaand aan de introductie van het onderzoek, komen ook in aanmerking
• Alle eerdere palliatieve bestralingstherapie moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie zijn voltooid en de patiënten moeten hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen vóór de start van de studiebehandeling

• Met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen als ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn
  • Ze moeten een CD4-telling hebben van >= 250 cellen/ul gedurende de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling hebben gehad van < 200 cellen/ul gedurende de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie. Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/ul tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lading niet detecteerbaar was tijdens dezelfde chemotherapie
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/uL binnen 7 dagen na inschrijving

  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad. Monitoring voor HIV-geïnfecteerde patiënten moet het volgende omvatten:

    • Virale belasting en CD4-telling elke 12 weken (q12w)
    • Als de CD4-telling tijdens het onderzoek daalt tot minder dan 200 cellen/ul, start dan de virale belastingstest. Als de virale belasting op dit moment niet detecteerbaar blijkt te zijn, ga dan door met CD4- en virale belastingcontroles om de 8 weken (q8w). Als 2 opeenvolgende viral load-tests niet detecteerbaar zijn, ga dan terug naar q12w-testen voor CD4 en viral load-testen
    • Als er een opportunistische infectie optreedt met een CD4-telling van < 200 cellen/ul, stop dan met de studiebehandeling. Start de behandeling van de infectie en ga door met de studiebehandeling; zodra klinisch stabiel, CD4-telling > 200 cellen/ul is en de virale belasting ondetecteerbaar is gebleven, start de onderzoeksbehandeling opnieuw
• Patiënten met een eerdere of verdwenen infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Actieve HBV wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HBC) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA. Patiënten met een bekende actieve HBV- of HBC-infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie binnen 28 dagen geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (binnen 7 dagen na aanvang van de studiemedicatie)
• Hemoglobine (Hgb) >= 10 g/dL (binnen 7 dagen na start van de studiemedicatie) zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (binnen 7 dagen na start van de studiemedicatie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 7 dagen na aanvang van de studiemedicatie), tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze =< 5 X ULN moeten zijn
• Serumbilirubine binnen de normale limieten (WNL) (binnen 7 dagen na start van de studiemedicatie) of =< 1,5 X ULN bij patiënten met levermetastasen, of totaal bilirubine =< 3 X ULN met direct bilirubine WNL bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (binnen 7 dagen na aanvang van de studiemedicatie). Indien verhoogd, controleer creatinineklaring (CrCl) met cut-off >= 51 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode of gebaseerd op een 24-uurs urinetest (bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer serumcreatinine > 1,5 X is institutionele ULN)

• De effecten van AZD1775 en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onduidelijk of staan ​​bekend als teratogeen. Vrouwen die zwanger kunnen worden en hun partners, die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van TWEE zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie. Dit moet worden gestart vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming en moet worden voortgezet gedurende de periode van het nemen van de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat ze de onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.

  • Aanvaardbare niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale/werkelijke onthouding: wanneer de patiënt afziet van enige vorm van geslachtsgemeenschap en dit in overeenstemming is met zijn gebruikelijke en/of geprefereerde levensstijl; dit moet worden voortgezet gedurende de totale duur van de proef en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Voor mannelijke patiënten, 3 maanden na de laatste dosis. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden of verklaring van onthouding uitsluitend voor de duur van een proef] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
    • Gevasectomiseerde seksuele partner PLUS mannencondoom. Met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving
    • Afsluiting van de eileiders PLUS mannencondoom
    • Intra-uterien apparaat (IUD) PLUS mannencondoom. De geleverde spoelen zijn voorzien van een koperband

  • Aanvaardbare hormonale methoden:

    • Gecombineerde orale pillen met normale en lage dosis PLUS mannencondoom
    • Cerazette (desogestrel) PLUS mannencondoom. Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve pil op basis van progesteron
    • Hormonale injectie of injectie (bijv. Depo-Provera) PLUS mannencondoom
    • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon, Norplant) PLUS mannencondoom
    • Norelgestromin / ethinylestradiol (EE) transdermaal systeem PLUS mannencondoom
    • Intra-uterien systeem (IUS) apparaat (bijv. levonorgestrel die IUD-Mirena afgeeft) PLUS mannencondoom
    • Intravaginaal apparaat (bijv. EE en etonogestrel) PLUS mannencondoom
    • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, moeten vrouwen stabiel zijn op dezelfde pil voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan
    • Opmerking: orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 of meer maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandeling met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie). In het geval van alleen ovariëctomie wordt ze alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als haar reproductieve status is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Mannelijke patiënten zullen worden geadviseerd om het invriezen van spermamonsters te regelen voorafgaand aan de start van de studie als ze kinderen willen verwekken terwijl ze de studiemedicatie gebruiken of gedurende de 3 maanden na het stoppen met de studiemedicatie
• Mannelijke of vrouwelijke patiënt >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van AZD1775 in combinatie met olaparib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score van 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking. Heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) gelezen en begrepen en heeft voorafgaand aan enige studieprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming (IC) gegeven
• Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD1775 of olaparib
• Gebruik van kankerbehandelingsmedicijn =< 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor geneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden =< 21 dagen zijn minimaal 10 dagen tussen het beëindigen van de eerdere behandeling en de toediening van de onderzoeksbehandeling vereist
• Gebruik van radiotherapie (behalve om palliatieve redenen) binnen =< 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling
• Geen enkele andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale antikankertherapie, radiotherapie), biologische therapie of ander nieuw middel mag worden toegestaan ​​terwijl de patiënt studiemedicatie krijgt. Patiënten met castratieresistente prostaatkanker die gedurende meer dan 6 maanden worden behandeld met een analoog van luteïniserend hormoon (LHRH) worden toegelaten tot het onderzoek en kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden voortgezet

• Gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren/remmers:

  • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil ). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken
  • Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
• Grote chirurgische ingrepen =< 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen =< 7 dagen. Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie. Geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang
• Bekende maligne ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na behandeling (inclusief hersenradiotherapie). Moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen systemische corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen. Proefpersonen met hersenmetastasen moeten de behandeling hebben voltooid, hetzij een operatie of bestraling, en stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen zonder steroïden voorafgaand aan de screening. Een hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die aantoont dat er momenteel geen bewijs of progressieve hersenmetastasen zijn, is vereist bij proefpersonen met eerdere hersenmetastasen. Patiënten met borstweefselexpanders kunnen hersen-computertomografie (CT) ondergaan voor beoordeling
• Patiënten met een eerder of huidig ​​myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of kenmerken die wijzen op MDS/AML (bijv. AML
• AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes (TdP), tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan TdP zijn gecorrigeerd

• Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden:

  • Instabiele angina pectoris
  • Acuut myocardinfarct
  • Congestief hartfalen >= klasse 2 (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association [NYHA])
  • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie
  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
• Deelnemers met een gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust >= 480 msec bij aanvang van het onderzoek, zoals berekend met de Frederica-formule (QTcF) volgens institutionele standaarden verkregen uit een elektrocardiogram (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom. (Opmerking: als één ECG een QTcF > 480 msec laat zien, dan is een gemiddelde QTcF van =< 480 msec vereist, verkregen uit 3 ECG's met een tussenpoos van 2-5 minuten.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie, of andere psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Aanhoudende graad > 1 toxiciteit door eerdere kankertherapie (behalve alopecia)
• Patiënten met eerdere allogene, beenmerg- of dubbele navelstrengbloedtransplantaties zijn niet toegestaan
• Consumptie van grapefruitsap tijdens studiegeneesmiddelen
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat AZD1775 en olaparib middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD1775 en olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD1775 en olaparib
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende >= 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom