在具有选定突变和 PARP 耐药性的晚期实体瘤患者中测试抗癌药物 Olaparib 和 Adavosertib (AZD1775) 的序贯组合，STAR 研究

纳入标准：

• 受试者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗措施不存在或不再有效

• 剂量扩展队列 A（内在阻力）中的患者必须具有：

  • 先前使用 PARP 抑制剂治疗
  • 第一次重新分期时根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 的疾病进展，以及
  • BRCA1 或 BRCA2 种系或体细胞突变

• 剂量扩展队列 B（获得性耐药）中的患者必须具有：

  • 先前使用 PARP 抑制剂治疗，
  • 根据 RECIST，完全/部分反应后疾病进展，以及
  • 以下任何脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤反应 (DDR) 基因的种系或体细胞突变：BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA、PALB2 或非 DDR 基因标记细胞周期蛋白 E 扩增。 将接受临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的本地测试。 所有更改都将由 MD 安德森的精准肿瘤学决策支持 (PODS) 团队进行审查。 不允许具有不确定意义的变异 (VUS) 作为合格的基因突变。 鼓励但不强制要求在剂量递增阶段招募具有相关分子畸变的患者。
• 受试者必须患有 RECIST 可测量疾病和可以安全进行活检的肿瘤，并且必须愿意接受活检
• 受试者必须在晚期/转移性环境中接受过至少一种全身治疗。 患有没有已知有效选择的疾病的受试者，以及在研究引入之前拒绝标准或护理治疗的受试者也有资格
• 任何先前的姑息性放射治疗必须在研究药物开始前至少 14 天完成，并且患者必须在研究治疗开始前从任何急性不良反应中恢复过来

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者（HIV1/2 抗体阳性）患者如果满足以下所有资格要求，即可参加：

  • 他们必须接受抗逆转录病毒疗法，并有证据表明在过去 6 个月内至少有两种病毒载量在同一疗法中检测不到；最近检测不到的病毒载量必须在过去 12 周内
  • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须 >= 250 个细胞/uL，并且在过去 2 年内的 CD4 计数不得 < 200 个细胞/uL，除非它被认为与癌症和/或化疗引起的骨髓抑制。 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/ul 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量
  • 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/uL

  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染。 对 HIV 感染者的监测应包括：

    • 每 12 周进行一次病毒载量和 CD4 计数 (q12w)
    • 如果在研究期间 CD4 计数下降到低于 200 个细胞/ul，则开始病毒载量测试。 如果此时无法检测到病毒载量，则继续每 8 周 (q8w) 检查一次 CD4 和病毒载量。 如果连续 2 次病毒载量测试检测不到，则恢复到 CD4 和病毒载量测试的 q12w 测试
    • 如果发生 CD4 计数 < 200 个细胞/ul 的机会性感染，则停止研究治疗。 开始感染治疗并继续进行研究治疗；一旦临床稳定，CD4 计数 > 200 个细胞/ul 并且病毒载量仍然无法检测到，重新开始研究治疗
• 过去或已解决乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 活动性 HBV 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HBC) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 已知活动性 HBV 或 HBC 感染的患者不符合资格
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示 28 天内没有进展的证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件
• 如果治疗医师确定不需要立即进行 CNS 特异性治疗并且在第一个治疗周期期间不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（研究药物开始后 7 天内）
• 血红蛋白 (Hgb) >= 10 g/dL（研究药物开始后 7 天内）且在过去 28 天内未输血
• 血小板 >= 100,000/uL（研究药物开始后 7 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 正常值上限 (ULN)（研究药物开始后 7 天内），除非存在肝转移，在这种情况下它们必须 =< 5 X ULN
• 血清胆红素在正常范围内 (WNL)（研究药物开始后 7 天内）或 =< 1.5 X ULN 对于肝转移患者，或总胆红素 =< 3 X ULN 且直接胆红素 WNL 对于有充分记录的吉尔伯特综合征患者
• 血清肌酐 =< 1.5 X ULN（研究药物开始后 7 天内）。 如果升高，检查肌酐清除率 (CrCl)，截止值 >= 51 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 方法计算或基于 24 小时尿液测试（仅当血清肌酐 > 1.5 X 时才需要确认肌酐清除率机构 ULN）

• AZD1775 和奥拉帕尼对发育中的人类胎儿的影响尚不明确或已知具有致畸作用，有生育能力的女性及其性活跃的伴侣必须同意联合使用两种高效的避孕方法。 这应该从签署知情同意书开始，并在整个研究治疗期间持续，并在最后一次服用研究药物后至少 1 个月，否则他们必须完全/真正放弃任何形式的性交。 男性患者在治疗期间和研究药物末次给药后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。 男性患者不应在整个服用研究药物期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内捐献精子。

  • 可接受的非激素避孕方法包括：

    • 完全/真正的禁欲：当患者避免任何形式的性交并且这符合他们通常和/或喜欢的生活方式时；这必须在试验的整个持续时间内持续进行，并且对于有生育能力的女性，在研究药物的最后一剂给药后至少持续 1 个月。 对于男性患者，最后一次给药后 3 个月。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法，或仅在试验期间宣布禁欲]和戒断不是可接受的避孕方法。）
    • 输精管结扎的性伴侣 PLUS 男用避孕套。 参与者保证合作伙伴接受了输精管结扎术后无精子症的确认
    • 输卵管封堵 PLUS 男用避孕套
    • 宫内节育器 (IUD) PLUS 男用避孕套。 提供的线圈是铜带状的

  • 可接受的荷尔蒙方法：

    • 普通和低剂量组合口服药丸 PLUS 男用避孕套
    • Cerazette（去氧孕烯）PLUS 男用避孕套。 Cerazette 是目前唯一基于黄体酮的高效药丸
    • 荷尔蒙针剂或注射剂（例如 Depo-Provera）加上男用避孕套
    • 依托孕烯植入物（例如 Implanon、Norplant）加男用避孕套
    • Norelgestromin/炔雌醇 (EE) 透皮系统 PLUS 男用避孕套
    • 宫内节育器 (IUS) 装置（例如左炔诺孕酮释放 IUD-Mirena）加男用避孕套
    • 阴道内装置（例如 EE 和依托孕烯）PLUS 男用避孕套
    • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物前应稳定服用同一种药丸
    • 注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。 如果女性在停止外源性激素治疗后有 12 个月或更长时间的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。 仅在卵巢切除术的情况下，只有通过跟进激素水平评估确认她的生殖状态，她才会被认为没有生育能力
• 如果男性患者希望在服用研究药物期间或停止研究药物后的 3 个月内生育孩子，将建议他们在研究开始前安排冷冻精子样本
• 男性或女性患者 >= 18 岁。 由于目前没有关于 AZD1775 与奥拉帕尼联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 评分为 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 具有法定授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 参与者也符合资格。 已阅读并理解知情同意书 (ICF) 并在任何研究程序之前给予书面知情同意 (IC)
• 愿意并有能力遵守研究和后续程序

排除标准：

• 归因于与 AZD1775 或奥拉帕尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 使用抗癌治疗药物 =< 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）在第一次研究治疗之前。 对于 5 个半衰期 =< 21 天的药物，在先前治疗终止和研究治疗给药之间需要至少 10 天
• 在研究治疗前 =< 28 天内接受过放疗（姑息治疗除外）
• 当患者正在接受研究药物治疗时，不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、免疫疗法、激素抗癌疗法、放射疗法）、生物疗法或其他新药。 接受促黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物治疗超过 6 个月的去势抵抗性前列腺癌患者被允许进入研究，并可根据研究者的判断继续进行

• 同时使用 CYP3A 诱导剂/抑制剂：

  • 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米） ). 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周
  • 同时使用已知的强效（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中效 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
• 大手术 =< 开始研究治疗的 28 天，或小手术 =< 7 天。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。 导管放置或其他中心静脉通路放置后无需等待期
• 已知的恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病，而不是神经系统稳定的、经过治疗的脑转移——定义为在治疗（包括脑放疗）后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。 必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。 患有脑转移的受试者必须完成手术或放疗的治疗，并且在筛选前停用类固醇至少 28 天保持稳定。 脑磁共振成像 (MRI) 表明没有当前证据或进行性脑转移需要在先前有脑转移的受试者中进行。 使用乳腺组织扩张器的患者可能需要进行脑计算机断层扫描 (CT) 进行评估
• 既往或当前患有骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 或提示 MDS/AML 的特征（例如，持续性贫血或其他血液恶液质）的患者被排除在外，因为奥拉帕尼和 AZD1775 是可能诱发 MDS/的药物反洗钱
• AZD1775 不应给予有尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 病史的患者，除非导致 TdP 的所有风险因素均已得到纠正

• 当前或最近 6 个月内患有以下任何心脏病：

  • 不稳定型心绞痛
  • 急性心肌梗塞
  • 充血性心力衰竭 >= 2 级（由纽约心脏协会 [NYHA] 定义）
  • 心脏起搏器或药物无法控制的传导异常
  • 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
• 根据从心电图 (ECG) 或先天性长 QT 综合征获得的机构标准，按照 Frederica 公式 (QTcF) 计算，在研究开始时平均静息校正 QT 间期 (QTc) >= 480 毫秒的参与者。 （注意：如果一个心电图显示 QTcF > 480 毫秒，则在研究开始时需要从相隔 2-5 分钟的 3 个心电图获得 =< 480 毫秒的平均 QTcF
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 患有无法控制的并发疾病的患者
• 患有精神疾病/社会状况或其他心理、家庭、社会或地理状况的患者会限制对研究要求的依从性
• 先前癌症治疗的持续性 > 1 级毒性（脱发除外）
• 不允许接受过同种异体、骨髓或双脐带血移植的患者
• 服用研究药物时饮用葡萄柚汁
• 参与研究的计划和/或实施
• 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为 AZD1775 和奥拉帕尼是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 AZD1775 和奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD1775 和奥拉帕尼治疗，应停止母乳喂养
• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 >= 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌