進行した HER2+ PI3KCA 変異乳癌患者におけるイパタセルチブ + ペルツズマブ + トラスツズマブ (IPATHER)

包含基準:

1. 特定のプロトコル手順の開始前に、現地の規制要件に従って、すべての研究手順について書面で署名されたインフォームドコンセント。
2. 女性（閉経前または閉経後）または男性患者。
3. 年齢は18歳以上。
4. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
5. -米国臨床腫瘍学会/米国病理学者協会 (ASCO/CAP) の臨床診療ガイドラインで定義された中央判定により、HER2 陽性の浸潤性乳がんを確認。 (Wolff et al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142、2018 年 11 月;)。
6. -ASCO / CAP臨床診療ガイドラインで定義された、ローカルで評価された既知のホルモン受容体の状態。 ER/PR 陽性は、核染色を伴う腫瘍細胞の 1% 以上の存在として定義されます (Hammond et al. JCO 2010)。

7. -組織学的に確認された、局所進行性または転移性の乳房腺癌。

   1. 切除不能な局所進行性疾患の患者は、再発性または進行性疾患を持っている必要があり、治癒を目的とした切除に耐えられないものであってはなりません。 利用可能な標準的な治癒オプションを持つ患者は適格ではありません。
   2. 両側乳癌患者の場合、HER2 陽性は両方の部位または転移性生検で証明されなければなりません。
8. -患者は、少なくとも4サイクルのタキサンとHPによる転移性疾患の第一選択治療後に、維持HPを受ける候補者でなければなりません。
9. 以前のタキサンは、進行性疾患以外の理由で中止されている必要があります。
10. 患者はネオ/アジュバント療法を受けている場合と受けていない場合がありますが、抗HER2療法の完了から転移診断までの無病期間が6か月以上必要です。
11. PIK3CA 変異は、中央決定により腫瘍組織または血漿 ctDNA で特定および確認されました。
12. タキサンと HP の最終投与後 9 週間以内にイパタセルチブと HP による治療を開始する (すなわち、タキサンなしで最大 2 回の HP 投与)。
13. -アーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織ブロックを提供する意欲と能力。
14. -RECIST 1.1基準に従って、測定可能または測定不可能（ただし評価可能）な疾患。
15. -過去28日以内にベースラインの下痢または下痢のグレードが1以下。

16. -サイクル1の1日目の最初の研究治療の14日前までの適切な血液学的および臓器機能は、以下によって定義されます。

    1. 好中球 (ANC ≥1500/μL)
    2. -ヘモグロビン≥9 g / dL（過去14日間輸血の必要はありません）.
    3. 血小板数≧75,000/μL
    4. 血清アルブミン≧3g/dL
    5. 総ビリルビン≤1.5x正常上限（ULN）、例外：血清ビリルビン≤3xULNを有する既知のギルバート症候群の患者。
    6. AST および ALT ≤2.5x ULN、次の例外を除く: AST および ALT ≤5x ULN の可能性がある文書化された肝臓または骨転移のある患者。

    7. ALP ≤2x ULN。ただし、次の例外があります。

       • -ALP≤5x ULNの可能性がある既知の肝臓病変のある患者。
       • -ALP≤7x ULNの可能性がある既知の骨病変のある患者。

    8. -PTT（またはaPTT）およびINR≤1.5x ULN（抗凝固療法を受けている患者を除く）。

       • ヘパリン治療を受けている患者は、PTT (または aPTT) が 1.5 ～ 2.5x ULN である必要があります。
       • クマリン誘導体を投与されている患者は、1 ～ 4 日間隔で 2 回連続して測定して、INR が 2.0 ～ 3.0 である必要があります。

    9. -Cockcroft-Gault糸球体濾過率の推定に基づく血清クレアチニン<1.5x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分：

       (140 - 年齢) x (体重 Kg) x 0.85 (女性の場合)/72 x (血清クレアチニン mg/dL)

    10. -空腹時総血清グルコース≤150mg / dLおよびグリコシル化ヘモグロビン（HbA1C）≤7.5％
17. 少なくとも6か月の平均余命。
18. -心エコー検査（ECHO）またはMultiple Gate Acquisition（MUGA）スキャンで測定されたベースライン左室駆出率（LVEF）≥50％。
19. 生殖能力のある閉経前の女性（生物学的に子供を持つことができる女性）および閉経後12ヶ月未満の女性のためのβ-HCG妊娠検査（血清）陰性。 生物学的に子供を持つことができるすべての被験者は、治験薬の最初の投与の2週間前から治験薬の最後の投与の28日後まで、信頼できる避妊方法の使用に同意し、コミットする必要があります。
20. 心理的、家族的、社会学的または地理的条件の欠如 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。

除外基準:

1. -C1D1の9週間以上前にタキサンとHPの最後の投与が行われた。
2. -無作為化前の3年以内の以前の悪性腫瘍、治癒的に治療された非黒色腫皮膚、子宮頸部の上皮内癌またはステージIの子宮癌を除く。
3. -以前に治療されていない、進行性である、または症状を制御するために何らかの種類の治療（放射線、手術、またはステロイドなど）を必要とする脳転移 最初の試験治療用量の30日前。
4. -研究登録前の14日以内に行われた脳外の疾患の転移部位に対する放射線療法および/または骨髄を有する骨の30％を超える放射線。
5. -最初の研究治療の21日前までにビスフォスフォネートまたはRANKL阻害剤療法の使用を必要とする症候性高カルシウム血症。 特に骨格イベントを予防するためにビスフォスフォネート療法を受けている患者は、研究する治療の前に開始されている場合、適格です。

6. 以下によって定義される心肺機能障害：

   1. 十分に制御されていない狭心症または重篤な心不整脈は、適切な投薬によって制御されていません。
   2. -ECHOまたはMUGAスキャンのいずれかでLVEF <50％として定義される、ベースラインでの不適切なLVEF。
   3. -症候性うっ血性心不全（CHF）の病歴：NCI CTCAEバージョン4.03あたりグレード3以上、またはクラスII以上のニューヨーク保健協会（NYHA）基準。
   4. -以前のトラスツズマブまたはHP治療によるLVEFの<40％または症候性CHFへの減少の履歴。
   5. -無作為化前の6か月以内の心筋梗塞の病歴。
   6. -進行した悪性腫瘍の合併症による現在の安静時の呼吸困難、または継続的な酸素療法を必要とする他の疾患。
7. -先天性QT延長症候群またはスクリーニング フリデリシアの公式を使用して補正されたQT間隔（QTcF）> 480ミリ秒。
8. 重篤な制御されていない同時感染、または現在既知の HIV 感染 (検査は必須ではありません)。
9. -トラスツズマブまたはペルツズマブに対するグレード3〜4の注入反応または過敏症を含む不耐性の病歴。
10. -賦形剤を含む、いずれかの治験薬に対する既知の過敏症。

11. -Child-PughクラスBまたはCと一致する肝疾患の既知の臨床的に重要な病歴、活動性ウイルスまたはその他の肝炎（例：スクリーニングでB型肝炎表面抗原[HBsAg]またはC型肝炎ウイルス[HCV]抗体が陽性）、現在の薬物またはアルコール乱用、または肝硬変。

    • -過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染または解決されたHBV感染（HBsAg検査が陰性で、B型肝炎コア抗原に対する陽性抗体[HBcAg]抗体検査が陽性であると定義）の患者は適格です。
    • HCV抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）がHCV RNA陰性の場合にのみ適格です
12. -インスリンを必要とするI型またはII型糖尿病の病歴。 -研究治療開始の2週間以上前に経口糖尿病薬の安定した用量を服用している患者は、登録の資格があります。
13. -グレード2以上の制御されていない、または未治療の高コレステロール血症または高トリグリセリド血症。
14. -病歴または活動性の炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）または活動性の腸の炎症（憩室炎など）。
15. 肺疾患：肺炎、間質性肺疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、アスペルギルス症、活動性結核、または日和見感染症（ニューモシスチス肺炎またはサイトメガロウイルス肺炎）の病歴。
16. -1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンの慢性コルチコステロイド療法、または慢性疾患のための他の抗炎症性コルチコステロイドの同等用量の必要性。
17. コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水。 留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。
18. -強力なCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療は、治験薬の開始前の2週間または5回の薬物消失半減期のいずれか長い方です。
19. -AKT阻害剤による前治療。 以前のPI3KまたはmTOR阻害剤は許可されています。
20. 現在の重度の制御されていない全身性疾患（例： 臨床的に重要な心血管、肺または代謝疾患;創傷治癒障害;潰瘍;骨折）。
21. -脱毛症およびグレード1の末梢神経障害を除く、以前の治療による未解決の臨床的に重大な毒性。
22. -登録前28日以内の大規模な外科的処置または重大な外傷。
23. プロトコルの要件に準拠できない、または準拠したくないという治験責任医師による評価。
24. -研究者の判断で、研究の実施、反応の評価、またはインフォームドコンセントを妨げる可能性のある重大な併存疾患の病歴。