Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab bij gevorderde HER2+ PI3KCA-gemuteerde borstkankerpatiënten (IPATHER)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het begin van specifieke protocolprocedures.
2. Vrouwelijke (pre- of postmenopauzale) of mannelijke patiënten.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
5. Bevestigde HER2-positieve invasieve borstkanker door centrale bepaling gedefinieerd door de klinische praktijkrichtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, november 2018;).
6. Bekende hormoonreceptorstatus, zoals lokaal beoordeeld, gedefinieerd door ASCO/CAP klinische praktijkrichtlijnen. ER/PR-positiviteit wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥ 1% van de tumorcellen met nucleaire kleuring (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologisch bevestigd, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de borst.

   1. Patiënten met niet-reseceerbare lokaal gevorderde ziekte moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben, die niet vatbaar mag zijn voor resectie met curatieve bedoelingen. Patiënten met beschikbare standaard curatieve opties komen niet in aanmerking.
   2. Voor patiënten met bilaterale borstkanker moet HER2-positiviteit worden aangetoond op beide locaties of in een uitgezaaide biopsie.
8. Patiënt moet in aanmerking komen voor onderhouds-HP na eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte met ten minste 4 cycli taxaan plus HP.
9. Voorafgaande taxane moet zijn stopgezet om een ​​andere reden dan progressieve ziekte.
10. Patiënten kunnen al dan niet neo-/adjuvante therapie hebben gekregen, maar er moet een ziektevrij interval zijn tussen het voltooien van de anti-HER2-therapie en de metastatische diagnose van ≥6 maanden.
11. PIK3CA-mutatie geïdentificeerd en bevestigd in tumorweefsel of plasma-ctDNA door centrale bepaling.
12. Start van de behandeling met ipatasertib plus HP uiterlijk 9 weken na de laatste dosis taxaan plus HP (d.w.z. maximaal 2 HP-toedieningen zonder taxaan).
13. Bereidheid en mogelijkheid om gearchiveerde formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) weefselblokken te verstrekken.
14. Meetbare of niet-meetbare (maar evalueerbare) ziekte, volgens RECIST 1.1-criteria.
15. Geen baseline diarree of diarree graad ≤1 in de afgelopen 28 dagen.

16. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1, gedefinieerd door het volgende:

    1. Neutrofielen (ANC ≥1500/μL)
    2. Hemoglobine ≥9 g/dl (zonder transfusies in de afgelopen 14 dagen).
    3. Aantal bloedplaatjes ≥75.000/μL
    4. Serumalbumine ≥3 g/dL
    5. Totaal bilirubine ≤1,5x de bovengrens van normaal (ULN), met uitzondering van: patiënten met bekend syndroom van Gilbert die serumbilirubine ≤3x ULN hebben.
    6. ASAT en ALAT ≤2,5x ULN, met de volgende uitzondering: patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen die mogelijk ASAT en ALAT ≤5x ULN hebben.

    7. ALP ≤2x ULN, met de volgende uitzonderingen:

       • Patiënten met bekende leverbetrokkenheid die mogelijk ALP ≤5x ULN hebben.
       • Patiënten met bekende botbetrokkenheid die mogelijk ALP ≤7x ULN hebben.

    8. PTT (of aPTT) en INR ≤1,5x ULN (behalve voor patiënten die antistollingstherapie krijgen).

       • Patiënten die met heparine worden behandeld, moeten een PTT (of aPTT) tussen 1,5 en 2,5x ULN hebben.
       • Bij patiënten die coumarinederivaten krijgen, moet een INR tussen 2,0 en 3,0 worden vastgesteld in twee opeenvolgende metingen met een tussentijd van 1 tot 4 dagen.

    9. Serumcreatinine <1,5x ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid schatting:

       (140 - leeftijd) x (gewicht in Kg) x 0,85 (indien vrouwelijk)/72 x (serumcreatinine in mg/dL)

    10. Nuchter totaal serumglucose ≤150mg/dL en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≤7,5%
17. Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
18. Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% gemeten door echocardiografie (ECHO) of Multiple Gate Acquisition (MUGA) scan.
19. Negatieve β-HCG-zwangerschapstest (serum) voor premenopauzale vrouwen die zich kunnen voortplanten (degenen die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen) en voor vrouwen minder dan 12 maanden na de menopauze. Alle proefpersonen die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen, moeten instemmen met en zich verplichten tot het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode vanaf 2 weken vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
20. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Laatste dosis taxaan plus HP meer dan 9 weken voorafgaand aan C1D1 gegeven.
2. Eerdere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve curatief behandelde niet-melanoomhuid, carcinoma in situ van de cervix of stadium I baarmoederkanker.
3. Hersenmetastasen die niet eerder zijn behandeld, progressief zijn of enige vorm van therapie vereisen (bijv. bestraling, chirurgie of steroïden) om de symptomen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandelingsdosis onder controle te krijgen.
4. Radiotherapie voor gemetastaseerde ziekteplaatsen buiten de hersenen, uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of bestraling van >30% van het mergdragende bot.
5. Symptomatische hypercalciëmie waarvoor behandeling met bisfosfonaten of RANKL-remmers nodig is binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. Patiënten die een bisfosfonaattherapie krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen, komen in aanmerking als ze voorafgaand aan de behandeling zijn gestart om te studeren.

6. Cardiopulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Onvoldoende gecontroleerde angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie.
   2. Inadequate LVEF bij baseline, zoals gedefinieerd als LVEF <50% door ECHO- of MUGA-scan.
   3. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF): Graad ≥3 volgens NCI CTCAE versie 4.03 of klasse ≥II New York Health Association (NYHA) criteria.
   4. Geschiedenis van een afname van LVEF tot <40% of symptomatische CHF met eerdere behandeling met trastuzumab of HP.
   5. Geschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
   6. Huidige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of een andere ziekte die continue zuurstoftherapie vereist.
7. Congenitaal lang QT-syndroom of screening QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 milliseconden.
8. Gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde infecties of momenteel bekende infectie met HIV (testen is niet verplicht).
9. Voorgeschiedenis van intolerantie, waaronder graad 3-4 infusiereactie of overgevoeligheid, voor trastuzumab of pertuzumab.
10. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief hulpstoffen.

11. Bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh klasse B of C, inclusief actieve virale of andere hepatitis (bijv. positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of hepatitis C-virus [HCV]-antilichaam bij screening), huidig ​​geneesmiddel of alcoholmisbruik of cirrose.

    • Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [HBcAg]-antilichaamtest) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA
12. Geschiedenis van diabetes mellitus type I of type II waarvoor insuline nodig is. Patiënten die een stabiele dosis orale diabetesmedicatie gebruiken > 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling komen in aanmerking voor inschrijving.
13. Graad ≥2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie.
14. Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) of actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).
15. Longziekte: pneumonitis, interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, aspergillose, actieve tuberculose of voorgeschiedenis van opportunistische infecties (pneumocystis-pneumonie of cytomegalovirus-pneumonie).
16. Behoefte aan chronische corticosteroïdtherapie van> 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden voor een chronische ziekte.
17. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
18. Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren binnen 2 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Voorafgaande behandeling met een AKT-remmer. Voorafgaande PI3K- of mTOR-remmers zijn toegestaan.
20. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, long- of stofwisselingsziekte; wondgenezingsstoornissen; zweren; botbreuken).
21. Onopgeloste, klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie, behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
22. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
23. Beoordeling door de onderzoeker om niet te kunnen of willen voldoen aan de eisen van het protocol.
24. Geschiedenis van significante comorbiditeiten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek, de evaluatie van de respons of met geïnformeerde toestemming kunnen verstoren.