Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2+ PI3KCA-mutiertem Brustkrebs (IPATHER)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Weibliche (prä- oder postmenopausale) oder männliche Patienten.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Bestätigter HER2-positiver invasiver Brustkrebs durch zentrale Bestimmung gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff et al. Arch Pathol Lab Med-Band 142, November 2018;).
6. Bekannter Hormonrezeptorstatus, wie vor Ort beurteilt, definiert durch die ASCO/CAP-Richtlinien für die klinische Praxis. ER/PR-Positivität ist definiert als das Vorhandensein von ≥ 1 % der Tumorzellen mit Kernfärbung (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Brust.

   1. Patienten mit nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener Erkrankung müssen rezidivierende oder fortschreitende Erkrankungen haben, die einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich sein dürfen. Patienten mit verfügbaren standardmäßigen kurativen Optionen sind nicht teilnahmeberechtigt.
   2. Bei Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs muss HER2-Positivität an beiden Lokalisationen oder in einer Metastasenbiopsie nachgewiesen werden.
8. Der Patient muss ein Kandidat für eine HP-Erhaltungstherapie nach der Erstlinienbehandlung einer metastasierten Erkrankung mit mindestens 4 Zyklen Taxan plus HP sein.
9. Vorheriges Taxan muss aus einem anderen Grund als dem Fortschreiten der Erkrankung abgesetzt worden sein.
10. Die Patientinnen können eine neo/adjuvante Therapie erhalten haben oder nicht, müssen aber ein krankheitsfreies Intervall von ≥ 6 Monaten vom Abschluss der Anti-HER2-Therapie bis zur Metastasierungsdiagnose haben.
11. PIK3CA-Mutation identifiziert und durch zentrale Bestimmung in Tumorgewebe oder Plasma-ctDNA bestätigt.
12. Beginn der Behandlung mit Ipatasertib plus HP spätestens 9 Wochen nach der letzten Taxan-plus-HP-Dosis (d. h. maximal 2 HP-Gaben ohne Taxan).
13. Bereitschaft und Fähigkeit, einen archivierten, in Formalin fixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblock bereitzustellen.
14. Messbare oder nicht messbare (aber auswertbare) Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
15. Kein Ausgangsdurchfall oder Durchfallgrad ≤ 1 innerhalb der letzten 28 Tage.

16. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

    1. Neutrophile (ANC ≥1500/μl)
    2. Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Transfusionsbedarf in den letzten 14 Tagen).
    3. Thrombozytenzahl ≥75.000/μl
    4. Serumalbumin ≥3 g/dl
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5x der oberen Normgrenze (ULN), mit Ausnahme: Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die Serumbilirubin ≤ 3x ULN haben.
    6. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen, die AST und ALT ≤ 5 x ULN haben können.

    7. ALP ≤2x ULN, mit folgenden Ausnahmen:

       • Patienten mit bekannter Leberbeteiligung, die ALP ≤5x ULN haben können.
       • Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung, die ALP ≤7x ULN haben können.

    8. PTT (oder aPTT) und INR ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten).

       • Patienten, die mit Heparin behandelt werden, sollten eine PTT (oder aPTT) zwischen 1,5 und 2,5 x ULN haben.
       • Patienten, die Cumarinderivate erhalten, sollten einen INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 aufweisen, der in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 bis 4 Tagen bestimmt wird.

    9. Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

       (140 - Alter) x (Gewicht in kg) x 0,85 (bei Frauen)/72 x (Serumkreatinin in mg/dL)

    10. Gesamtserumglukose im Nüchternzustand ≤ 150 mg/dL und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≤ 7,5 %
17. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
18. Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, gemessen durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple Gate Acquisition (MUGA)-Scan.
19. Negativer β-HCG-Schwangerschaftstest (Serum) für gebärfähige Frauen vor der Menopause (die biologisch gebärfähig sind) und für Frauen weniger als 12 Monate nach der Menopause. Alle Probanden, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu bekommen, müssen zustimmen und sich dazu verpflichten, ab 2 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats bis 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
20. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Letzte Dosis von Taxan plus HP, die mehr als 9 Wochen vor C1D1 verabreicht wurde.
2. Frühere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, außer kurativ behandelte nicht-melanozytäre Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
3. Hirnmetastasen, die zuvor nicht behandelt wurden, progressiv sind oder irgendeine Art von Therapie (z. B. Bestrahlung, Operation oder Steroide) erfordern, um die Symptome innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlungsdosis zu kontrollieren.
4. Strahlentherapie für metastasierende Krankheitsherde außerhalb des Gehirns, durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss und/oder Bestrahlung von > 30 % des marktragenden Knochens.
5. Symptomatische Hyperkalzämie, die die Anwendung von Bisphosphonaten oder RANKL-Inhibitoren innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erfordert. Patienten, die eine Bisphosphonattherapie speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten, sind für die Studie geeignet, wenn sie vor der Behandlung begonnen wurden.

6. Kardiopulmonale Dysfunktion wie definiert durch:

   1. Unzureichend kontrollierte Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden.
   2. Unzureichende LVEF zu Studienbeginn, definiert als LVEF < 50 %, entweder durch ECHO- oder MUGA-Scan.
   3. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) in der Anamnese: Grad ≥3 gemäß NCI CTCAE Version 4.03 oder Klasse ≥II Kriterien der New York Health Association (NYHA).
   4. Vorgeschichte einer Abnahme der LVEF auf <40 % oder symptomatischer CHF mit vorheriger Trastuzumab- oder HP-Behandlung.
   5. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
   6. Aktuelle Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Krankheit, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
7. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 Millisekunden.
8. Gleichzeitige, schwerwiegende, unkontrollierte Infektionen oder aktuell bekannte Infektion mit HIV (Testung ist nicht obligatorisch).
9. Vorgeschichte von Intoleranz, einschließlich Infusionsreaktion oder Überempfindlichkeit Grad 3-4, gegenüber Trastuzumab oder Pertuzumab.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, einschließlich Hilfsstoffe.

11. Bekannte klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis (z Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.

    • Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [HBcAg]) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
12. Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte. Patienten, die > 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis oraler Diabetes-Medikamente erhalten, sind für die Aufnahme geeignet.
13. Unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie Grad ≥ 2.
14. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).
15. Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie).
16. Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide bei einer chronischen Erkrankung.
17. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.
18. Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation.
19. Vorbehandlung mit einem AKT-Hemmer. Vorherige PI3K- oder mTOR-Hemmer sind erlaubt.
20. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung; Wundheilungsstörungen; Geschwüre; Knochenbrüche).
21. Ungelöste, klinisch signifikante Toxizität durch vorherige Therapie, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 1.
22. Größerer chirurgischer Eingriff oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
23. Beurteilung durch den Ermittler, dass er nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
24. Vorgeschichte signifikanter Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die Einverständniserklärung beeinträchtigen können.