진행성 HER2+ PI3KCA 돌연변이 유방암 환자에서 Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab (IPATHER)

포함 기준:

1. 특정 프로토콜 절차를 시작하기 전에 현지 규제 요건에 따라 모든 연구 절차에 대한 서면 동의서.
2. 여성(폐경 전 또는 폐경 후) 또는 남성 환자.
3. 연령 ≥ 18세.
4. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
5. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists(ASCO/CAP) 임상 진료 지침에 의해 정의된 중앙 결정에 의해 HER2 양성 침윤성 유방암이 확인되었습니다. (Wolff et al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, 2018년 11월;).
6. ASCO/CAP 임상 진료 지침에 의해 정의된, 국소적으로 평가된 알려진 호르몬 수용체 상태. ER/PR 양성은 핵 염색이 있는 종양 세포의 1% 이상 존재로 정의됩니다(Hammond et al. JCO 2010).

7. 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 유방 선암종.

   1. 절제 불가능한 국소 진행성 질환이 있는 환자는 재발성 또는 진행성 질환이 있어야 하며 치료 목적으로 절제할 수 없어야 합니다. 사용 가능한 표준 치료 옵션이 있는 환자는 자격이 없습니다.
   2. 양측성 유방암 환자의 경우, HER2 양성이 양쪽 위치 또는 전이성 생검에서 입증되어야 합니다.
8. 환자는 최소 4주기의 탁산 + HP로 전이성 질환에 대한 1차 치료 후 유지 HP를 받을 후보여야 합니다.
9. 선행 탁산은 진행성 질병 이외의 이유로 중단되어야 합니다.
10. 환자는 신/보조 요법을 받았거나 받지 않았을 수 있지만 항-HER2 요법 완료부터 전이 진단까지 ≥6개월의 무질병 간격이 있어야 합니다.
11. 중앙 결정에 의해 종양 조직 또는 혈장 ctDNA에서 확인되고 확인된 PIK3CA 돌연변이.
12. 탁산 + HP의 마지막 투여 후 9주 이내에 이파타서팁 + HP로 치료 시작(즉, 탁산 없이 최대 2회 HP 투여).
13. 보관된 FFPE(포르말린 고정 파라핀 내장) 조직 블록을 제공할 의지와 능력.
14. RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능하거나 측정 불가능한(그러나 평가 가능한) 질병.
15. 지난 28일 이내에 베이스라인 설사 또는 설사 등급 ≤1이 없었습니다.

16. 주기 1의 1일차에 첫 번째 연구 치료 전 14일 이내의 적절한 혈액학적 및 장기 기능, 다음에 의해 정의됨:

    1. 호중구(ANC ≥1500/μL)
    2. 헤모글로빈 ≥9g/dL(지난 14일 동안 수혈 필요 없음).
    3. 혈소판 수 ≥75,000/μL
    4. 혈청 알부민 ≥3g/dL
    5. 총 빌리루빈 ≤1.5x 정상 상한치(ULN), 예외: 혈청 빌리루빈 ≤3x ULN을 갖는 알려진 길버트 증후군 환자.
    6. AST 및 ALT ≤2.5x ULN, 다음 예외: AST 및 ALT ≤5x ULN일 수 있는 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자.

    7. ALP ≤2x ULN, 다음 예외:

       • ALP ≤5x ULN을 가질 수 있는 알려진 간 침범이 있는 환자.
       • ALP ≤7x ULN을 가질 수 있는 알려진 뼈 침범이 있는 환자.

    8. PTT(또는 aPTT) 및 INR ≤1.5x ULN(항응고 요법을 받는 환자 제외).

       • 헤파린 치료를 받는 환자는 ULN의 1.5~2.5배 사이의 PTT(또는 aPTT)를 가져야 합니다.
       • 쿠마린 유도체를 투여받는 환자는 1~4일 간격으로 두 번의 연속 측정에서 평가된 INR이 2.0~3.0이어야 합니다.

    9. Cockcroft-Gault 사구체 여과율 추정에 근거한 혈청 크레아티닌 <1.5x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥50mL/min:

       (140 - 연령) x (kg 단위 체중) x 0.85(여성인 경우)/72 x (혈청 크레아티닌(mg/dL))

    10. 공복 총 혈청 포도당 ≤150mg/dL 및 당화혈색소(HbA1C) ≤7.5%
17. 기대 수명은 최소 6개월입니다.
18. 심초음파(ECHO) 또는 MUGA(Multiple Gate Acquisition) 스캔으로 측정한 기준선 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%.
19. 생식 능력이 있는 폐경 전 여성(생물학적으로 아이를 가질 수 있는 여성) 및 폐경 후 12개월 미만인 여성에 대한 음성 β-HCG 임신 검사(혈청). 생물학적으로 아이를 가질 수 있는 모든 피험자는 연구 제품의 첫 번째 용량을 투여하기 2주 전부터 연구 제품의 마지막 용량을 투여한 후 28일까지 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용하는 데 동의하고 약속해야 합니다.
20. 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 부재, 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다.

제외 기준:

1. C1D1이 발생하기 9주 이상 전에 받은 마지막 탁센 플러스 HP 용량.
2. 치료적으로 치료된 비흑색종 피부, 자궁경부의 상피내암종 또는 I기 자궁암을 제외한 무작위 배정 전 3년 이내에 이전의 악성 종양.
3. 이전에 치료받은 적이 없거나, 진행성이거나, 첫 번째 연구 치료 용량 이전 30일 이내에 증상을 조절하기 위해 모든 유형의 요법(예: 방사선, 수술 또는 스테로이드)이 필요한 뇌 전이.
4. 연구 등록 전 14일 이내에 수행된 뇌 외부 질병의 전이 부위에 대한 방사선 요법 및/또는 골수 함유 뼈의 >30% 방사선 요법.
5. 첫 번째 연구 치료 전 21일 이내에 비스포스포네이트 또는 RANKL 억제제 요법의 사용을 필요로 하는 증후성 고칼슘혈증. 특히 골격 사건을 예방하기 위해 비스포스포네이트 요법을 받는 환자는 연구를 위한 치료 전에 시작된 경우 적격입니다.

6. 다음에 의해 정의되는 심폐 기능 장애:

   1. 부적절하게 조절되는 협심증 또는 적절한 약물로 조절되지 않는 심각한 심장 부정맥.
   2. ECHO 또는 MUGA 스캔에서 LVEF <50%로 정의된 기준선에서 부적절한 LVEF.
   3. 증후성 울혈성 심부전(CHF) 병력: NCI CTCAE 버전 4.03 또는 Class ≥II New York Health Association(NYHA) 기준에 따라 등급 ≥3.
   4. 이전 트라스투주맙 또는 HP 치료로 LVEF가 40% 미만으로 감소했거나 증상이 있는 CHF의 병력.
   5. 무작위배정 전 6개월 이내의 심근경색 이력.
   6. 진행된 악성 종양 또는 지속적인 산소 요법이 필요한 기타 질병의 합병증으로 인해 휴식 시 현재 호흡곤란.
7. 선천성 긴 QT 증후군 또는 Fridericia 공식(QTcF) > 480밀리초를 사용하여 교정된 선별 QT 간격.
8. 동시적이고 심각하며 제어되지 않는 감염 또는 현재 알려진 HIV 감염(검사는 의무 사항이 아님).
9. 트라스투주맙 또는 페르투주맙에 대한 3-4등급 주입 반응 또는 과민증을 포함한 불내성 이력.
10. 부형제를 포함한 모든 연구 약물에 대해 알려진 과민성.

11. 활동성 바이러스 또는 기타 간염(예: 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 또는 C형 간염 바이러스[HCV] 항체에 대해 양성), 현재 약물 또는 알코올 남용 또는 간경변.

    • 과거 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 또는 치유된 HBV 감염(HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 핵심 항원[HBcAg] 항체 검사에 대한 양성 항체를 갖는 것으로 정의됨)이 있는 환자가 자격이 있습니다.
    • HCV 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
12. 인슐린을 필요로 하는 I형 또는 II형 진성 당뇨병의 병력. 연구 치료 시작 전 > 2주 전에 경구 당뇨병 약물의 안정적인 용량을 복용 중인 환자는 등록할 수 있습니다.
13. 등급 ≥2 통제되지 않거나 치료되지 않은 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증.
14. 활동성 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염) 또는 활동성 장 염증(예: 게실염)의 병력 또는 활동성.
15. 폐 질환: 폐렴, 간질성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 아스페르길루스증, 활동성 결핵 또는 기회 감염 병력(폐포자충 폐렴 또는 거대세포 바이러스 폐렴).
16. 1일 프레드니손 10mg 초과의 만성 코르티코스테로이드 요법 또는 만성 질환에 대해 동등한 용량의 기타 항염증 코르티코스테로이드 요법이 필요한 경우.
17. 조절되지 않는 흉막 삼출액, 심낭 삼출액 또는 복수. 유치 카테터(예: PleurX®)가 있는 환자는 허용됩니다.
18. 연구 약물을 시작하기 전 2주 또는 5 약물 제거 반감기 ​​중 더 긴 기간 내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제로 치료.
19. AKT 억제제로 사전 치료. 이전 PI3K 또는 mTOR 억제제가 허용됩니다.
20. 현재 중증의 조절되지 않는 전신 질환(예: 임상적으로 유의한 심혈관, 폐 또는 대사 질환; 상처 치유 장애; 궤양; 뼈 골절).
21. 탈모증 및 1등급 말초 신경병증을 제외하고, 이전 요법으로부터 해결되지 않은, 임상적으로 유의한 독성.
22. 등록 전 28일 이내의 대수술 또는 심각한 외상.
23. 프로토콜의 요구 사항을 준수할 수 없거나 준수하지 않으려는 조사자의 평가.
24. 조사자의 판단에 따라 연구 수행, 반응 평가 또는 사전 동의를 방해할 수 있는 중요한 동반 질환의 병력.