Ipatasertib + pertuzumab + trastuzumab u pacientů s pokročilým HER2+ PI3KCA-mutantním karcinomem prsu (IPATHER)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný a podepsaný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženské (pre- nebo postmenopauzální) nebo mužské pacientky.
3. Věk ≥ 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Potvrzený HER2-pozitivní invazivní karcinom prsu centrálním stanovením definovaným doporučeními pro klinickou praxi American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, listopad 2018;).
6. Známý stav hormonálních receptorů, jak je hodnocen lokálně, definovaný doporučeními pro klinickou praxi ASCO/CAP. ER/PR pozitivita je definována jako přítomnost ≥ 1 % nádorových buněk s jaderným barvením (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom prsu.

   1. Pacienti s neresekabilním lokálně pokročilým onemocněním musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění, které nesmí být přístupné k resekci s kurativním záměrem. Pacienti s dostupnými standardními léčebnými možnostmi nejsou způsobilí.
   2. U pacientek s bilaterálním karcinomem prsu musí být HER2 pozitivita prokázána v obou lokalitách nebo v metastatické biopsii.
8. Pacient musí být kandidátem na udržovací HP po léčbě první linie metastatického onemocnění s alespoň 4 cykly taxanu plus HP.
9. Předchozí podávání taxanu muselo být vysazeno z jiného důvodu, než je progresivní onemocnění.
10. Pacienti mohou nebo nemusí dostávat neo/adjuvantní terapii, ale musí mít interval bez onemocnění od dokončení anti-HER2 terapie do metastatické diagnózy ≥ 6 měsíců.
11. Mutace PIK3CA identifikovaná a potvrzená v nádorové tkáni nebo plazmě ctDNA centrálním stanovením.
12. Zahájení léčby ipatasertibem plus HP nejpozději 9 týdnů po poslední dávce taxanu plus HP (tj. maximálně 2 podání HP bez taxanu).
13. Ochota a schopnost poskytnout archivovaný tkáňový blok fixovaný v parafínu (FFPE) ve formalínu.
14. Měřitelné nebo neměřitelné (ale vyhodnotitelné) onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
15. Žádný výchozí průjem nebo průjem stupně ≤1 během posledních 28 dnů.

16. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první léčbou ve studii v den 1 cyklu 1, definovaná následovně:

    1. Neutrofily (ANC ≥1500/μL)
    2. Hemoglobin ≥9 g/dl (bez nutnosti transfuze v posledních 14 dnech).
    3. Počet krevních destiček ≥75 000/μL
    4. Sérový albumin ≥3 g/dl
    5. Celkový bilirubin ≤1,5x horní hranice normy (ULN), s výjimkou: pacientů se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají sérový bilirubin ≤3x ULN.
    6. AST a ALT ≤ 2,5x ULN, s následující výjimkou: pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami, kteří mohou mít AST a ALT ≤ 5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, s následujícími výjimkami:

       • Pacienti se známým postižením jater, kteří mohou mít ALP ≤5x ULN.
       • Pacienti se známým postižením kostí, kteří mohou mít ALP ≤7x ULN.

    8. PTT (nebo aPTT) a INR ≤1,5x ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu).

       • Pacienti léčení heparinem by měli mít PTT (nebo aPTT) mezi 1,5 a 2,5x ULN.
       • Pacienti užívající kumarinové deriváty by měli mít INR mezi 2,0 a 3,0 hodnocené ve dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem 1 až 4 dnů.

    9. Sérový kreatinin <1,5x ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta:

       (140 – věk) x (hmotnost v kg) x 0,85 (pokud je žena)/72 x (sérový kreatinin v mg/dl)

    10. Celková sérová glukóza nalačno ≤ 150 mg/dl a glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≤ 7,5 %
17. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
18. Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřená echokardiografií (ECHO) nebo skenem Multiple Gate Acquisition (MUGA).
19. Negativní β-HCG těhotenský test (sérum) pro premenopauzální ženy s reprodukční schopností (ty, které jsou biologicky schopné mít děti) a pro ženy méně než 12 měsíců po menopauze. Všechny subjekty, které jsou biologicky schopné mít děti, musí souhlasit a zavázat se k používání spolehlivé metody antikoncepce od 2 týdnů před podáním první dávky hodnoceného přípravku do 28 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
20. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Poslední dávka taxanu plus HP podaná více než 9 týdnů před C1D1.
2. Předchozí malignita během 3 let před randomizací, s výjimkou kurativního léčení nemelanomové kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo karcinomu dělohy stadia I.
3. Mozkové metastázy, které nebyly dříve léčeny, jsou progresivní nebo vyžadují jakýkoli typ terapie (např. ozařování, chirurgický zákrok nebo steroidy) ke kontrole symptomů během 30 dnů před první studijní léčebnou dávkou.
4. Radioterapie pro metastatická místa onemocnění mimo mozek prováděná během 14 dnů před zařazením do studie a/nebo ozařování > 30 % kosti nesoucí dřeň.
5. Symptomatická hyperkalcémie vyžadující léčbu bisfosfonáty nebo inhibitory RANKL během 21 dnů před první léčbou ve studii. Pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty specificky za účelem prevence kostních příhod, jsou způsobilí, pokud byla léčba zahájena před zahájením studie.

6. Kardiopulmonální dysfunkce, jak je definována:

   1. Nedostatečně kontrolovaná angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací.
   2. Neadekvátní LVEF na začátku, jak je definováno jako LVEF <50 % buď pomocí ECHO nebo MUGA skenu.
   3. Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF): Stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE verze 4.03 nebo Kritéria ≥II třídy New York Health Association (NYHA).
   4. Anamnéza poklesu LVEF na < 40 % nebo symptomatické CHF při předchozí léčbě trastuzumabem nebo HP.
   5. Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před randomizací.
   6. Současná klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění vyžadujícího kontinuální oxygenoterapii.
7. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund.
8. Souběžné, závažné, nekontrolované infekce nebo současná známá infekce HIV (testování není povinné).
9. Anamnéza intolerance na trastuzumab nebo pertuzumab, včetně reakce na infuzi 3.-4. stupně nebo přecitlivělosti.
10. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, včetně pomocných látek.

11. Známá klinicky významná anamnéza jaterního onemocnění v souladu s Child-Pugh třídou B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] při screeningu), současný lék nebo zneužívání alkoholu nebo cirhóza.

    • Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [HBcAg]) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA
12. Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující inzulín v anamnéze. Pacienti, kteří jsou na stabilní dávce perorální léčby diabetu > 2 týdny před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí k zařazení.
13. Nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolémie nebo hypertriglyceridémie stupně ≥2.
14. Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida).
15. Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystisová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie).
16. Potřeba chronické kortikosteroidní terapie >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů u chronického onemocnění.
17. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.
18. Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením podávání studovaného léku.
19. Předchozí léčba inhibitorem AKT. Předchozí inhibitory PI3K nebo mTOR jsou povoleny.
20. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy; zlomeniny kostí).
21. Nevyřešená, klinicky významná toxicita z předchozí léčby, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 1. stupně.
22. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením.
23. Hodnocení zkoušejícího jako neschopného nebo neochotného splnit požadavky protokolu.
24. Anamnéza významných komorbidit, které podle úsudku zkoušejícího mohou interferovat s prováděním studie, hodnocením odpovědi nebo informovaným souhlasem.