Ipatasertib + Pertuzumab +Trastuzumab em Pacientes com Câncer de Mama Mutante HER2+ PI3KCA Avançado (IPATHER)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e assinado para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes do início dos procedimentos do protocolo específico.
2. Pacientes do sexo feminino (pré ou pós-menopausa) ou do sexo masculino.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Câncer de mama invasivo HER2-positivo confirmado por determinação central definida pelas diretrizes de prática clínica da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff et al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, novembro de 2018;).
6. Status do receptor hormonal conhecido, conforme avaliado localmente, definido pelas diretrizes de prática clínica ASCO/CAP. A positividade ER/PR é definida como a presença de ≥ 1% de células tumorais com coloração nuclear (Hammond et al. JC 2010).

7. Adenocarcinoma de mama localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente.

   1. Pacientes com doença localmente avançada irressecável devem ter doença recorrente ou progressiva, que não deve ser passível de ressecção com intenção curativa. Os pacientes com opções curativas padrão disponíveis não são elegíveis.
   2. Para pacientes com câncer de mama bilateral, a positividade de HER2 deve ser demonstrada em ambos os locais ou em uma biópsia metastática.
8. O paciente deve ser candidato a receber HP de manutenção após tratamento de primeira linha para doença metastática com pelo menos 4 ciclos de taxano mais HP.
9. O taxano anterior deve ter sido descontinuado por uma razão diferente da doença progressiva.
10. Os pacientes podem ou não ter recebido terapia neo/adjuvante, mas devem ter um intervalo livre de doença desde a conclusão da terapia anti-HER2 até o diagnóstico metastático ≥6 meses.
11. Mutação PIK3CA identificada e confirmada em tecido tumoral ou ctDNA plasmático por determinação central.
12. Início do tratamento com ipatasertib mais HP no máximo 9 semanas após a última dose de taxano mais HP (ou seja, máximo de 2 administrações de HP sem taxano).
13. Vontade e capacidade de fornecer bloco de tecido arquivado fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE).
14. Doença mensurável ou não mensurável (mas avaliável), de acordo com os critérios RECIST 1.1.
15. Sem diarreia basal ou grau de diarreia ≤1 nos últimos 28 dias.

16. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Dia 1 do Ciclo 1, definido pelo seguinte:

    1. Neutrófilos (ANC ≥1500/μL)
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL (sem necessidade de transfusões nos últimos 14 dias).
    3. Contagem de plaquetas ≥75.000/μL
    4. Albumina sérica ≥3 g/dL
    5. Bilirrubina total ≤1,5x o limite superior do normal (LSN), com exceção de: pacientes com síndrome de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica ≤3x LSN.
    6. AST e ALT ≤2,5x LSN, com a seguinte exceção: pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas que podem ter AST e ALT ≤5x LSN.

    7. ALP ≤2x LSN, com as seguintes exceções:

       • Pacientes com envolvimento hepático conhecido que podem ter ALP ≤5x LSN.
       • Pacientes com envolvimento ósseo conhecido que podem ter ALP ≤7x LSN.

    8. PTT (ou aPTT) e INR ≤1,5x LSN (exceto para pacientes recebendo terapia de anticoagulação).

       • Os pacientes que recebem tratamento com heparina devem ter um PTT (ou aPTT) entre 1,5 e 2,5x LSN.
       • Os pacientes que recebem derivados cumarínicos devem ter um INR entre 2,0 e 3,0 avaliado em duas medições consecutivas com 1 a 4 dias de intervalo.

    9. Creatinina sérica <1,5x LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

       (140 - idade) x (peso em Kg) x 0,85 (se mulher)/72 x (creatinina sérica em mg/dL)

    10. Glicemia total em jejum ≤150mg/dL e hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≤7,5%
17. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
18. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal ≥50% medida por ecocardiografia (ECO) ou aquisição de múltiplas portas (MUGA).
19. Teste de gravidez β-HCG negativo (soro) para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva (aquelas biologicamente capazes de ter filhos) e para mulheres com menos de 12 meses após a menopausa. Todos os indivíduos biologicamente capazes de ter filhos devem concordar e se comprometer com o uso de um método confiável de controle de natalidade de 2 semanas antes da administração da primeira dose do produto experimental até 28 dias após a última dose do produto experimental.
20. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

Critério de exclusão:

1. Última dose de taxano mais HP administrada mais de 9 semanas antes de C1D1.
2. Malignidade anterior dentro de 3 anos antes da randomização, exceto pele não melanoma tratada curativamente, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer uterino em estágio I.
3. Metástases cerebrais que não foram tratadas anteriormente, são progressivas ou requerem qualquer tipo de terapia (por exemplo, radiação, cirurgia ou esteróides) para controlar os sintomas dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo.
4. Radioterapia para locais metastáticos da doença fora do cérebro realizada dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo e/ou radiação de >30% do osso portador de medula.
5. Hipercalcemia sintomática requerendo uso de terapia com bisfosfonatos ou inibidores de RANKL dentro de 21 dias antes do primeiro tratamento do estudo. Os pacientes que recebem terapia com bisfosfonatos especificamente para prevenir eventos esqueléticos são elegíveis se tiverem sido iniciados antes do tratamento para o estudo.

6. Disfunção cardiopulmonar definida por:

   1. Angina inadequadamente controlada ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada.
   2. FEVE inadequada no início do estudo, definida como FEVE <50% por ECO ou MUGA.
   3. História de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) sintomática: Grau ≥3 de acordo com os critérios NCI CTCAE versão 4.03 ou Classe ≥II da New York Health Association (NYHA).
   4. História de diminuição da FEVE para <40% ou ICC sintomática com tratamento anterior com trastuzumabe ou HP.
   5. História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
   6. Dispneia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua.
7. Síndrome do QT longo congênito ou triagem do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos.
8. Infecções concomitantes, graves e não controladas ou infecção atual conhecida por HIV (o teste não é obrigatório).
9. História de intolerância, incluindo reação à infusão de Grau 3-4 ou hipersensibilidade, ao trastuzumabe ou pertuzumabe.
10. Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo, incluindo excipientes.

11. História clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite viral ativa ou outra (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] na triagem), medicamento atual ou abuso de álcool ou cirrose.

    • Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para o antígeno central da hepatite B [HBcAg] positivo) são elegíveis.
    • Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA HCV
12. História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina. Os pacientes que estão em dose estável de medicação oral para diabetes > 2 semanas antes do início do tratamento do estudo são elegíveis para inscrição.
13. Grau ≥2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia não controlada ou não tratada.
14. Histórico ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).
15. Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou pneumonia por citomegalovírus).
16. Necessidade de corticoterapia crônica de >10 mg de prednisona por dia ou uma dose equivalente de outros corticosteróides anti-inflamatórios para uma doença crônica.
17. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
18. Tratamento com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo.
19. Tratamento prévio com um inibidor de AKT. Inibidores anteriores de PI3K ou mTOR são permitidos.
20. Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa; distúrbios de cicatrização de feridas; úlceras; fraturas ósseas).
21. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida de terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau 1.
22. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição.
23. Avaliação pelo investigador de não poder ou não querer cumprir os requisitos do protocolo.
24. História de comorbidades significativas que, no julgamento do investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no consentimento informado.