Ipatasertibi + pertutsumabi + trastutsumabi kehittyneillä HER2+ PI3KCA -mutanttirintasyöpäpotilailla (IPATHER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen ja allekirjoitettu tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten säännösten mukaisesti ennen erityisten protokollamenettelyjen aloittamista.
2. Naispotilaat (pre- tai postmenopausaaliset) tai miespotilaat.
3. Ikä ≥ 18 vuotta.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
5. Vahvistettu HER2-positiivinen invasiivinen rintasyöpä keskusmäärityksellä, joka on määritelty American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliinisen käytännön ohjeissa. (Wolff et al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, marraskuu 2018;).
6. Tunnettu hormonireseptorin tila paikallisesti arvioituna, määritelty ASCO/CAP:n kliinisen käytännön ohjeissa. ER/PR-positiivisuus määritellään tumavärjäytyneiden kasvainsolujen läsnäoloksi ≥ 1 % (Hammond et ai. JCO 2010).

7. Histologisesti vahvistettu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen rinnan adenokarsinooma.

   1. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tauti, jota ei voida leikata, on oltava uusiutuva tai etenevä sairaus, jota ei saa tehdä hoitotarkoituksessa. Potilaat, joilla on saatavilla standardinmukaisia ​​hoitovaihtoehtoja, eivät ole tukikelpoisia.
   2. Potilailla, joilla on molemminpuolinen rintasyöpä, HER2-positiivisuus on osoitettava molemmissa paikoissa tai metastaattisen biopsian yhteydessä.
8. Potilaan on oltava ehdokas saamaan ylläpito-HP-hoitoa metastasoituneen taudin ensimmäisen linjan hoidon jälkeen, jossa on vähintään 4 taksaani- ja HP-sykliä.
9. Aiempi taksaanihoito on täytynyt lopettaa muusta syystä kuin etenevän taudin vuoksi.
10. Potilaat ovat saaneet tai eivät saaneet neo-/adjuvanttihoitoa, mutta taudista vapaa aika anti-HER2-hoidon päättymisestä metastaattisen diagnoosin saamiseen on oltava ≥6 kuukautta.
11. PIK3CA-mutaatio tunnistettiin ja vahvistettiin kasvainkudoksessa tai plasman ctDNA:ssa keskusmäärityksellä.
12. Aloita ipatasertib plus HP -hoito viimeistään 9 viikon kuluttua viimeisestä taksaani- ja HP-annoksesta (eli enintään 2 HP:n annosta ilman taksaania).
13. Halu ja kyky tarjota arkistoitua formaliinilla kiinteää parafiiniin upotettua (FFPE) kudosblokkia.
14. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
15. Ei ripulia lähtötilanteessa tai ripuliluokka ≤1 viimeisen 28 päivän aikana.

16. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä, seuraavasti:

    1. Neutrofiilit (ANC ≥1500/μl)
    2. Hemoglobiini ≥9 g/dl (ei ole tarvinnut verensiirtoja viimeisen 14 päivän aikana).
    3. Verihiutalemäärä ≥75 000/μl
    4. Seerumin albumiini ≥3 g/dl
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), lukuun ottamatta potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä ja joiden seerumin bilirubiini on ≤ 3 x ULN.
    6. ASAT- ja ALAT-arvot ≤2,5x ULN, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, joilla ASAT- ja ALAT-arvot voivat olla ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN seuraavin poikkeuksin:

       • Potilaat, joilla tiedetään olevan maksavaurioita ja joiden ALP voi olla ≤5x ULN.
       • Potilaat, joilla tiedetään olevan luustovaurioita ja joiden ALP voi olla ≤ 7x ULN.

    8. PTT (tai aPTT) ja INR ≤1,5x ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa).

       • Hepariinihoitoa saavien potilaiden PTT:n (tai aPTT:n) tulee olla 1,5–2,5 x ULN.
       • Kumariinijohdannaisia ​​saavien potilaiden INR-arvon tulee olla välillä 2,0–3,0 mitattuna kahdessa peräkkäisessä mittauksessa 1–4 päivän välein.

    9. Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvion perusteella:

       (140 - ikä) x (paino kg) x 0,85 (jos nainen) / 72 x (seerumin kreatiniini mg/dl)

    10. Seerumin kokonaisglukoosin paasto ≤150mg/dl ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1C) ≤7,5 %
17. Elinajanodote vähintään 6 kuukautta.
18. Lähtötilan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % mitattuna kaikukardiografialla (ECHO) tai Multiple Gate Acquisition (MUGA) -skannauksella.
19. Negatiivinen β-HCG-raskaustesti (seerumi) premenopausaalisille lisääntymiskykyisille naisille (niille, jotka ovat biologisesti kykeneviä synnyttämään lapsia) ja naisille alle 12 kuukautta vaihdevuosien jälkeen. Kaikkien koehenkilöiden, jotka ovat biologisesti kykeneviä hankkimaan lapsia, tulee sopia ja sitoutua käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää 2 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimusvalmisteannoksen antamista 28 päivään viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen.
20. Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka voivat haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Viimeinen taksaani- ja HP-annos annettu yli 9 viikkoa ennen C1D1:tä.
2. Aiempi pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ei-melanoomaa ihoa, kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai I vaiheen kohdun syöpää.
3. Aivojen etäpesäkkeet, joita ei ole aiemmin hoidettu, ovat eteneviä tai vaativat minkä tahansa tyyppistä hoitoa (esim. sädehoitoa, leikkausta tai steroideja) oireiden hallitsemiseksi 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Sädehoito aivojen ulkopuolisille taudin etäpesäkkeille 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista ja/tai > 30 %:n säteilytys luuytimen kantavasta luusta.
5. Oireinen hyperkalsemia, joka vaatii bisfosfonaatti- tai RANKL-inhibiittorihoitoa 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa. Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa erityisesti luuston tapahtumien ehkäisemiseksi, ovat kelvollisia, jos ne on aloitettu ennen tutkimusta.

6. Kardiopulmonaalinen toimintahäiriö, joka määritellään:

   1. Riittämättömästi hallittu angina pectoris tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan riittävällä lääkityksellä.
   2. Riittämätön LVEF lähtötilanteessa, joka määritellään LVEF:ksi <50 % joko ECHO- tai MUGA-skannauksella.
   3. Aiempi oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF): Aste ≥3 NCI CTCAE -version 4.03 tai luokan ≥II New York Health Associationin (NYHA) kriteerien mukaan.
   4. LVEF:n aiempi lasku <40 %:iin tai oireinen sydämen vajaatoiminta aiemman trastutsumabi- tai HP-hoidon yhteydessä.
   5. Aiempi sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
   6. Nykyinen hengenahdistus levossa edenneen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatioiden tai muun jatkuvaa happihoitoa vaativan sairauden vuoksi.
7. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai seulonta-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 480 millisekuntia.
8. Samanaikaiset, vakavat, hallitsemattomat infektiot tai nykyinen tunnettu HIV-infektio (testaus ei ole pakollista).
9. Aiempi intoleranssi trastutsumabille tai pertutsumabille, mukaan lukien asteen 3-4 infuusioreaktio tai yliherkkyys.
10. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, mukaan lukien apuaineille.

11. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, joka vastaa Child-Pugh-luokan B tai C luokkaa, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti (esim. positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HBsAg] tai hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aine seulonnassa), nykyinen lääke tai alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.

    • Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyt, että hepatiitti B -ydinantigeenin [HBcAg] -vasta-ainetesti on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinantigeenin vasta-ainetesti on positiivinen).
    • HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle
12. Aiempi tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia. Potilaat, jotka saavat vakaan annoksen suun kautta otettavaa diabeteslääkitystä > 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.
13. Asteen ≥2 hallitsematon tai hoitamaton hyperkolesterolemia tai hypertriglyseridemia.
14. Aiempi tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai aktiivinen suolistosairaus (esim. divertikuliitti).
15. Keuhkosairaus: keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aspergilloosi, aktiivinen tuberkuloosi tai opportunistiset infektiot (Pneumocystis pneumonia tai Cytomegalovirus pneumonia).
16. Kroonisen kortikosteroidihoidon tarve >10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita anti-inflammatorisia kortikosteroideja krooniseen sairauteen.
17. Hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites. Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.
18. Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 2 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
19. Aiempi hoito AKT-estäjällä. Aiemmat PI3K- tai mTOR-estäjät ovat sallittuja.
20. Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko- tai metabolinen sairaus; haavan paranemishäiriöt; haavaumat; luunmurtumat).
21. Ratkaisematon, kliinisesti merkittävä toksisuus aikaisemmasta hoidosta, paitsi hiustenlähtö ja asteen 1 perifeerinen neuropatia.
22. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
23. Tutkijan arvio siitä, että hän ei pysty tai ei halua noudattaa protokollan vaatimuksia.
24. Merkittäviä liitännäissairauksia, jotka tutkijan arvion mukaan voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, vasteen arviointia tai tietoon perustuvaa suostumusta.