Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario avanzato con mutazione HER2+ PI3KCA (IPATHER)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato scritto e firmato per tutte le procedure dello studio secondo i requisiti normativi locali prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile (pre o postmenopausa) o di sesso maschile.
3. Età ≥ 18 anni.
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Carcinoma mammario invasivo HER2-positivo confermato mediante determinazione centrale definita dalle linee guida per la pratica clinica dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, novembre 2018;).
6. Stato noto del recettore ormonale, valutato localmente, definito dalle linee guida di pratica clinica ASCO/CAP. La positività ER/PR è definita come la presenza di ≥ 1% di cellule tumorali con colorazione nucleare (Hammond et al. JCO 2010).

7. Adenocarcinoma della mammella istologicamente confermato, localmente avanzato o metastatico.

   1. I pazienti con malattia localmente avanzata non resecabile devono avere una malattia ricorrente o progressiva, che non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo. I pazienti con opzioni curative standard disponibili non sono idonei.
   2. Per i pazienti con carcinoma mammario bilaterale, la positività HER2 deve essere dimostrata in entrambe le sedi o in una biopsia metastatica.
8. Il paziente deve essere un candidato a ricevere HP di mantenimento dopo il trattamento di prima linea per la malattia metastatica con almeno 4 cicli di taxano più HP.
9. Il precedente taxano deve essere stato interrotto per un motivo diverso dalla malattia progressiva.
10. I pazienti possono aver ricevuto o meno una terapia neo/adiuvante, ma devono avere un intervallo libero da malattia dal completamento della terapia anti-HER2 alla diagnosi metastatica ≥6 mesi.
11. Mutazione PIK3CA identificata e confermata nel tessuto tumorale o nel ctDNA plasmatico mediante determinazione centrale.
12. Inizio del trattamento con ipatasertib più HP entro e non oltre 9 settimane dall'ultima dose di taxano più HP (ovvero, massimo 2 somministrazioni di HP senza taxano).
13. Disponibilità e capacità di fornire un blocco di tessuto archiviato in paraffina fissata in formalina (FFPE).
14. Malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile), secondo i criteri RECIST 1.1.
15. Nessuna diarrea al basale o diarrea di grado ≤1 negli ultimi 28 giorni.

16. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

    1. Neutrofili (ANC ≥1500/μL)
    2. Emoglobina ≥9 g/dL (senza necessità di trasfusioni negli ultimi 14 giorni).
    3. Conta piastrinica ≥75.000/μL
    4. Albumina sierica ≥3 g/dL
    5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN), con l'eccezione: pazienti con sindrome di Gilbert nota che hanno bilirubina sierica ≤3x ULN.
    6. AST e ALT ≤2,5x ULN, con la seguente eccezione: pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee che possono avere AST e ALT ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, con le seguenti eccezioni:

       • Pazienti con coinvolgimento epatico noto che possono avere ALP ≤5x ULN.
       • Pazienti con coinvolgimento osseo noto che possono avere ALP ≤7x ULN.

    8. PTT (o aPTT) e INR ≤1,5x ULN (ad eccezione dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante).

       • I pazienti in trattamento con eparina devono avere un PTT (o aPTT) compreso tra 1,5 e 2,5 volte l'ULN.
       • I pazienti che ricevono derivati ​​cumarinici devono avere un INR compreso tra 2,0 e 3,0 valutato in due misurazioni consecutive a distanza di 1-4 giorni l'una dall'altra.

    9. Creatinina sierica <1,5x ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:

       (140 - età) x (peso in Kg) x 0,85 (se femmina)/72 x (creatinina sierica in mg/dL)

    10. Glicemia totale a digiuno ≤150mg/dL ed emoglobina glicosilata (HbA1C) ≤7,5%
17. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
18. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≥50% misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition).
19. Test di gravidanza β-HCG negativo (siero) per le donne in premenopausa con capacità riproduttiva (coloro che sono biologicamente in grado di avere figli) e per le donne a meno di 12 mesi dalla menopausa. Tutti i soggetti che sono biologicamente in grado di avere figli devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del prodotto sperimentale fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
20. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Ultima dose di taxano più HP somministrata più di 9 settimane prima di C1D1.
2. Precedenti tumori maligni entro 3 anni prima della randomizzazione, ad eccezione della pelle non melanoma trattata in modo curativo, carcinoma in situ della cervice o carcinoma uterino in stadio I.
3. Metastasi cerebrali che non sono state trattate in precedenza, sono progressive o richiedono qualsiasi tipo di terapia (ad es. Radiazioni, chirurgia o steroidi) per controllare i sintomi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Radioterapia per siti metastatici della malattia al di fuori del cervello eseguita entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio e/o radioterapia di> 30% dell'osso midollare.
5. Ipercalcemia sintomatica che richieda l'uso di bisfosfonati o terapia con inibitori RANKL entro 21 giorni prima del primo trattamento in studio. I pazienti che ricevono la terapia con bifosfonati specificatamente per prevenire eventi scheletrici sono idonei se sono stati iniziati prima del trattamento da studiare.

6. Disfunzione cardiopolmonare come definita da:

   1. Angina inadeguatamente controllata o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati.
   2. LVEF inadeguata al basale, come definito come LVEF <50% da ECHO o MUGA scan.
   3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF): Grado ≥3 secondo i criteri NCI CTCAE versione 4.03 o Classe ≥II New York Health Association (NYHA).
   4. Anamnesi di riduzione della LVEF a <40% o CHF sintomatica con precedente trattamento con trastuzumab o HP.
   5. Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
   6. Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumore maligno avanzato o altra malattia che richiede ossigenoterapia continua.
7. Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT di screening corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 millisecondi.
8. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione da HIV nota in corso (il test non è obbligatorio).
9. Anamnesi di intolleranza, inclusa reazione all'infusione o ipersensibilità di grado 3-4, a trastuzumab o pertuzumab.
10. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, inclusi gli eccipienti.

11. Anamnesi nota clinicamente significativa di malattia epatica coerente con Child-Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale attiva o altra epatite (ad es. abuso di alcol o cirrosi.

    • Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [HBcAg]).
    • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
12. Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina. I pazienti che assumono una dose stabile di farmaci per il diabete orale> 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono idonei per l'arruolamento.
13. Ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non controllata o non trattata di grado ≥2.
14. Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad esempio, diverticolite).
15. Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o storia di infezioni opportunistiche (polmonite da Pneumocystis o polmonite da Cytomegalovirus).
16. Necessità di una terapia cronica con corticosteroidi > 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori per una malattia cronica.
17. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
18. Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
19. Precedente trattamento con un inibitore dell'AKT. Sono consentiti precedenti inibitori di PI3K o mTOR.
20. Malattia sistemica attuale grave e non controllata (ad es. malattia cardiovascolare, polmonare o metabolica clinicamente significativa; disturbi della guarigione delle ferite; ulcere; fratture ossee).
21. Tossicità irrisolta, clinicamente significativa da terapia precedente, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica di grado 1.
22. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
23. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.
24. Storia di comorbidità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato.