Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab en pacientes con cáncer de mama avanzado con mutación HER2+ PI3KCA (IPATHER)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y firmado para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes del comienzo de los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes femeninos (pre o posmenopáusicos) o masculinos.
3. Edad ≥ 18 años.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Cáncer de mama invasivo positivo para HER2 confirmado por determinación central definida por las pautas de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio Estadounidense de Patólogos (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, noviembre de 2018;).
6. Estado conocido de los receptores hormonales, evaluado localmente, definido por las guías de práctica clínica de ASCO/CAP. La positividad de ER/PR se define como la presencia de ≥ 1% de células tumorales con tinción nuclear (Hammond et al. JCO 2010).

7. Adenocarcinoma de mama localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente.

   1. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable deben tener enfermedad recurrente o progresiva, que no debe ser susceptible de resección con intención curativa. Los pacientes con opciones curativas estándar disponibles no son elegibles.
   2. Para pacientes con cáncer de mama bilateral, se debe demostrar positividad para HER2 en ambas localizaciones o en una biopsia metastásica.
8. El paciente debe ser candidato para recibir HP de mantenimiento después del tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con al menos 4 ciclos de taxano más HP.
9. El taxano anterior debe haber sido descontinuado por una razón distinta a la enfermedad progresiva.
10. Los pacientes pueden o no haber recibido terapia neo/adyuvante, pero deben tener un intervalo libre de enfermedad desde la finalización de la terapia anti-HER2 hasta el diagnóstico de metástasis ≥6 meses.
11. Mutación PIK3CA identificada y confirmada en tejido tumoral o plasma ctDNA mediante determinación central.
12. Inicio del tratamiento con ipatasertib más HP a más tardar 9 semanas después de la última dosis de taxano más HP (es decir, un máximo de 2 administraciones de HP sin taxano).
13. Voluntad y capacidad para proporcionar bloques de tejido embebidos en parafina fijados en formalina (FFPE) archivados.
14. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable), según criterios RECIST 1.1.
15. Sin diarrea inicial o grado de diarrea ≤1 en los últimos 28 días.

16. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

    1. Neutrófilos (RAN ≥1500/μL)
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL (sin necesidad de transfusiones en los últimos 14 días).
    3. Recuento de plaquetas ≥75 000/μL
    4. Albúmina sérica ≥3 g/dL
    5. Bilirrubina total ≤1,5x el límite superior de la normalidad (ULN), con la excepción: pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tienen bilirrubina sérica ≤3x ULN.
    6. AST y ALT ≤2,5x ULN, con la siguiente excepción: pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas que pueden tener AST y ALT ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, con las siguientes excepciones:

       • Pacientes con compromiso hepático conocido que pueden tener ALP ≤5x LSN.
       • Pacientes con compromiso óseo conocido que pueden tener ALP ≤7x LSN.

    8. PTT (o aPTT) e INR ≤1,5x ULN (excepto para pacientes que reciben terapia de anticoagulación).

       • Los pacientes que reciben tratamiento con heparina deben tener un PTT (o aPTT) entre 1,5 y 2,5x LSN.
       • Los pacientes que reciben derivados de la cumarina deben tener un INR entre 2,0 y 3,0 evaluado en dos mediciones consecutivas con 1 a 4 días de diferencia.

    9. Creatinina sérica <1,5x ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

       (140 - edad) x (peso en Kg) x 0,85 (si es mujer)/72 x (creatinina sérica en mg/dL)

    10. Glucosa sérica total en ayunas ≤ 150 mg/dl y hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≤ 7,5 %
17. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
18. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial ≥50 % medida mediante ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA).
19. Prueba de embarazo β-HCG negativa (suero) para mujeres premenopáusicas en capacidad reproductiva (aquellas que son biológicamente capaces de tener hijos) y para mujeres con menos de 12 meses después de la menopausia. Todos los sujetos biológicamente capaces de tener hijos deben aceptar y comprometerse a usar un método anticonceptivo confiable desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del producto en investigación hasta 28 días después de la última dosis del producto en investigación.
20. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Última dosis de taxano más HP administrada más de 9 semanas antes de C1D1.
2. Neoplasia maligna previa dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto piel no melanoma tratada curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer uterino en estadio I.
3. Metástasis cerebrales que no han sido tratadas previamente, son progresivas o requieren algún tipo de terapia (por ejemplo, radiación, cirugía o esteroides) para controlar los síntomas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.
4. Radioterapia para sitios metastásicos de la enfermedad fuera del cerebro realizada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio y/o radiación de >30 % del hueso con médula.
5. Hipercalcemia sintomática que requiere el uso de terapia con inhibidores de RANKL o bisfosfonatos dentro de los 21 días anteriores al primer tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos específicamente para prevenir eventos esqueléticos son elegibles si se iniciaron antes del tratamiento en estudio.

6. Disfunción cardiopulmonar definida por:

   1. Angina mal controlada o arritmia cardiaca grave no controlada con medicación adecuada.
   2. FEVI inadecuada al inicio del estudio, definida como FEVI <50 % mediante exploración ECHO o MUGA.
   3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática: Grado ≥3 según los criterios de la NCI CTCAE versión 4.03 o Clase ≥II de la New York Health Association (NYHA).
   4. Antecedentes de una disminución de la FEVI a <40% o CHF sintomática con tratamiento previo con trastuzumab o HP.
   5. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
   6. Disnea actual en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continua.
7. Síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT de cribado corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos.
8. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por el VIH (la prueba no es obligatoria).
9. Antecedentes de intolerancia, incluida reacción a la infusión de Grado 3-4 o hipersensibilidad, a trastuzumab o pertuzumab.
10. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, incluidos los excipientes.

11. Historial clínicamente significativo conocido de enfermedad hepática compatible con Child-Pugh Clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. abuso de alcohol o cirrosis.

    • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [HBcAg]) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
12. Antecedentes de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requieran insulina. Los pacientes que reciben una dosis estable de medicamentos orales para la diabetes > 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles para la inscripción.
13. Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia grado ≥2 no controlada o no tratada.
14. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
15. Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis o neumonía por citomegalovirus).
16. Necesidad de terapia crónica con corticosteroides de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios para una enfermedad crónica.
17. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
18. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio.
19. Tratamiento previo con un inhibidor de AKT. Se permiten inhibidores previos de PI3K o mTOR.
20. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras; fracturas de hueso).
21. Toxicidad clínicamente significativa no resuelta de la terapia previa, excepto por alopecia y neuropatía periférica de Grado 1.
22. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
23. Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.
24. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con el consentimiento informado.