Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab hos avancerede HER2+ PI3KCA-muterede brystkræftpatienter (IPATHER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i henhold til lokale lovgivningskrav forud for påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige (præ- eller postmenopausale) eller mandlige patienter.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
5. Bekræftet HER2-positiv invasiv brystkræft ved central bestemmelse defineret af American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniske retningslinjer. (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, november 2018;).
6. Kendt hormonreceptorstatus, som vurderet lokalt, defineret af ASCO/CAP-retningslinjer for klinisk praksis. ER/PR-positivitet er defineret som tilstedeværelsen af ​​≥ 1% af tumorceller med nuklear farvning (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologisk bekræftet, lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i brystet.

   1. Patienter med ikke-operabel lokalt fremskreden sygdom skal have recidiverende eller progressiv sygdom, som ikke må være modtagelige for resektion med helbredende hensigt. Patienter med tilgængelige standardkurative muligheder er ikke kvalificerede.
   2. For patienter med bilateral brystkræft skal HER2-positivitet påvises begge steder eller i en metastatisk biopsi.
8. Patienten skal være en kandidat til at modtage vedligeholdelses-HP efter førstelinjebehandling for metastatisk sygdom med mindst 4 cyklusser af taxan plus HP.
9. Tidligere taxan skal være seponeret af en anden årsag end progressiv sygdom.
10. Patienter kan have eller måske ikke have modtaget neo/adjuverende behandling, men skal have et sygdomsfrit interval fra afslutning af anti-HER2-behandling til metastatisk diagnose ≥6 måneder.
11. PIK3CA mutation identificeret og bekræftet i tumorvæv eller plasma ctDNA ved central bestemmelse.
12. Start af behandling med ipatasertib plus HP senest 9 uger efter sidste dosis taxan plus HP (dvs. maksimalt 2 HP administrationer uden taxan).
13. Vilje og evne til at levere arkiveret formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) vævsblok.
14. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterierne.
15. Ingen baseline diarré eller diarré grad ≤1 inden for de sidste 28 dage.

16. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på dag 1 i cyklus 1, defineret ved følgende:

    1. Neutrofiler (ANC ≥1500/μL)
    2. Hæmoglobin ≥9 g/dL (uden behov for transfusioner inden for de sidste 14 dage).
    3. Blodpladetal ≥75.000/μL
    4. Serumalbumin ≥3 g/dL
    5. Total bilirubin ≤1,5x den øvre normalgrænse (ULN), med undtagelse af: patienter med kendt Gilbert-syndrom, som har serumbilirubin ≤3x ULN.
    6. ASAT og ALAT ≤2,5x ULN, med følgende undtagelse: patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser, som kan have ASAT og ALAT ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, med følgende undtagelser:

       • Patienter med kendt leverpåvirkning, som kan have ALP ≤5x ULN.
       • Patienter med kendt knogleinvolvering, som kan have ALP ≤7x ULN.

    8. PTT (eller aPTT) og INR ≤1,5x ULN (undtagen for patienter, der får antikoaguleringsbehandling).

       • Patienter, der modtager heparinbehandling, bør have en PTT (eller aPTT) mellem 1,5 og 2,5x ULN.
       • Patienter, der får coumarinderivater, bør have en INR mellem 2,0 og 3,0 vurderet i to på hinanden følgende målinger med 1 til 4 dages mellemrum.

    9. Serumkreatinin <1,5x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed:

       (140 - alder) x (vægt i kg) x 0,85 (hvis kvinde)/72 x (serumkreatinin i mg/dL)

    10. Fastende total serumglukose ≤150 mg/dL og glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≤7,5 %
17. Forventet levetid på mindst 6 måneder.
18. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) scanning.
19. Negativ β-HCG graviditetstest (serum) for præmenopausale kvinder med reproduktionsevne (dem, der er biologisk i stand til at få børn) og for kvinder mindre end 12 måneder efter overgangsalderen. Alle forsøgspersoner, der er biologisk i stand til at få børn, skal acceptere og forpligte sig til brugen af ​​en pålidelig præventionsmetode fra 2 uger før administration af den første dosis af forsøgsproduktet til 28 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
20. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Sidste dosis taxan plus HP givet mere end 9 uger før C1D1.
2. Tidligere malignitet inden for 3 år før randomisering, undtagen kurativt behandlet ikke-melanom hud, carcinom in situ i livmoderhalsen eller stadium I livmoderkræft.
3. Hjernemetastaser, som ikke er blevet behandlet tidligere, er progressive eller kræver nogen form for terapi (f.eks. stråling, kirurgi eller steroider) for at kontrollere symptomer inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandlingsdosis.
4. Strålebehandling for metastatiske sygdomssteder uden for hjernen udført inden for 14 dage før studieindskrivning og/eller stråling af >30 % af marvbærende knogle.
5. Symptomatisk hypercalcæmi, der kræver behandling med bisphosphonat eller RANKL-hæmmere inden for 21 dage før den første undersøgelsesbehandling. Patienter, der modtager bisfosfonatbehandling specifikt for at forhindre skelethændelser, er kvalificerede, hvis de er påbegyndt før behandlingen til at studere.

6. Kardiopulmonal dysfunktion som defineret ved:

   1. Utilstrækkeligt kontrolleret angina eller alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin.
   2. Utilstrækkelig LVEF ved baseline, som defineret som LVEF <50 % ved enten ECHO- eller MUGA-scanning.
   3. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): Grad ≥3 pr. NCI CTCAE version 4.03 eller klasse ≥II New York Health Association (NYHA) kriterier.
   4. Anamnese med et fald i LVEF til <40 % eller symptomatisk CHF med tidligere trastuzumab- eller HP-behandling.
   5. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
   6. Aktuel dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling.
7. Medfødt langt QT-syndrom eller screenings-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.
8. Samtidige, alvorlige, ukontrollerede infektioner eller aktuel kendt infektion med HIV (test er ikke obligatorisk).
9. Anamnese med intolerance, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller overfølsomhed over for trastuzumab eller pertuzumab.
10. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, inklusive hjælpestoffer.

11. Kendt klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child-Pugh klasse B eller C, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis (f.eks. positiv for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis C virus [HCV] antistof ved screening), nuværende lægemiddel eller alkoholmisbrug eller skrumpelever.

    • Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [HBcAg]-antistoftest) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA
12. Anamnese med type I eller Type II diabetes mellitus, der kræver insulin. Patienter, der er i stabil dosis oral diabetesmedicin > 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, er berettiget til optagelse.
13. Grad ≥2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi.
14. Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis).
15. Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (Pneumocystis pneumoni eller Cytomegalovirus pneumoni).
16. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling på >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider ved en kronisk sygdom.
17. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
18. Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddel-elimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.
19. Forudgående behandling med en AKT-hæmmer. Tidligere PI3K- eller mTOR-hæmmere er tilladt.
20. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; knoglebrud).
21. Uafklaret, klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling, bortset fra alopeci og grad 1 perifer neuropati.
22. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding.
23. Efterforskerens vurdering af at være ude af stand eller uvillig til at overholde kravene i protokollen.
24. Anamnese med betydelige komorbiditeter, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, evalueringen af ​​respons eller med informeret samtykke.