Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec mutation HER2+ PI3KCA (IPATHER)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et signé pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant le début des procédures de protocole spécifiques.
2. Patients féminins (pré- ou postménopausiques) ou masculins.
3. Âge ≥ 18 ans.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Cancer du sein invasif HER2-positif confirmé par détermination centrale définie par les directives de pratique clinique de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, novembre 2018;).
6. Statut connu des récepteurs hormonaux, tel qu'évalué localement, défini par les directives de pratique clinique ASCO/CAP. La positivité ER/PR est définie comme la présence de ≥ 1 % de cellules tumorales avec coloration nucléaire (Hammond et al. JCO 2010).

7. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, localement avancé ou métastatique.

   1. Les patients atteints d'une maladie localement avancée non résécable doivent avoir une maladie récurrente ou progressive, qui ne doit pas se prêter à une résection à visée curative. Les patients avec des options curatives standard disponibles ne sont pas éligibles.
   2. Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein bilatéral, la HER2-positivité doit être démontrée dans les deux localisations ou dans une biopsie métastatique.
8. Le patient doit être candidat pour recevoir HP d'entretien après un traitement de première ligne pour la maladie métastatique avec au moins 4 cycles de taxane plus HP.
9. Le taxane antérieur doit avoir été interrompu pour une raison autre que la progression de la maladie.
10. Les patientes peuvent ou non avoir reçu un traitement néo/adjuvant, mais doivent avoir un intervalle sans maladie entre la fin du traitement anti-HER2 et le diagnostic métastatique ≥ 6 mois.
11. Mutation PIK3CA identifiée et confirmée dans le tissu tumoral ou l'ADNct plasmatique par détermination centrale.
12. Début du traitement par ipatasertib plus HP au plus tard 9 semaines après la dernière dose de taxane plus HP (c'est-à-dire un maximum de 2 administrations de HP sans taxane).
13. Volonté et capacité à fournir un bloc de tissu archivé fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE).
14. Maladie mesurable ou non mesurable (mais évaluable), selon les critères RECIST 1.1.
15. Aucune diarrhée au départ ou grade de diarrhée ≤ 1 au cours des 28 derniers jours.

16. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au jour 1 du cycle 1, définie par les éléments suivants :

    1. Neutrophiles (ANC ≥1500/μL)
    2. Hémoglobine ≥9 g/dL (sans besoin de transfusions au cours des 14 derniers jours).
    3. Numération plaquettaire ≥75 000/μL
    4. Albumine sérique ≥3 g/dL
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert connu qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN.
    6. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN, à l'exception suivante : patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées qui peuvent avoir des taux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN.

    7. ALP ≤2x LSN, avec les exceptions suivantes :

       • Patients présentant une atteinte hépatique connue pouvant avoir une ALP ≤ 5x LSN.
       • Patients présentant une atteinte osseuse connue pouvant avoir une ALP ≤ 7x LSN.

    8. PTT (ou aPTT) et INR ≤ 1,5x LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant).

       • Les patients recevant un traitement à l'héparine doivent avoir un PTT (ou aPTT) entre 1,5 et 2,5x LSN.
       • Les patients recevant des dérivés coumariniques doivent avoir un INR compris entre 2,0 et 3,0 évalué lors de deux mesures consécutives à 1 à 4 jours d'intervalle.

    9. Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault :

       (140 - âge) x (poids en Kg) x 0,85 (si femme)/72 x (créatinine sérique en mg/dL)

    10. Glycémie totale à jeun ≤ 150 mg/dL et hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≤ 7,5 %
17. Espérance de vie d'au moins 6 mois.
18. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO) ou balayage par acquisition multiple (MUGA).
19. Test de grossesse β-HCG négatif (sérum) pour les femmes préménopausées en capacité de procréer (celles qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants) et pour les femmes de moins de 12 mois après la ménopause. Tous les sujets qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants doivent accepter et s'engager à utiliser une méthode de contraception fiable à partir de 2 semaines avant l'administration de la première dose de produit expérimental jusqu'à 28 jours après la dernière dose de produit expérimental.
20. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

Critère d'exclusion:

1. Dernière dose de taxane plus HP administrée plus de 9 semaines avant C1D1.
2. Malignité antérieure dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception de la peau non mélanique traitée curativement, du carcinome in situ du col de l'utérus ou du cancer de l'utérus de stade I.
3. Les métastases cérébrales qui n'ont pas été traitées auparavant, sont progressives ou nécessitent tout type de thérapie (par exemple, radiothérapie, chirurgie ou stéroïdes) pour contrôler les symptômes dans les 30 jours précédant la première dose de traitement à l'étude.
4. Radiothérapie pour les sites métastatiques de la maladie en dehors du cerveau effectuée dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude et/ou la radiothérapie de> 30 % de l'os porteur de moelle.
5. Hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates ou inhibiteurs de RANKL dans les 21 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients qui reçoivent un traitement aux bisphosphonates spécifiquement pour prévenir les événements osseux sont éligibles s'ils ont été initiés avant le traitement à l'étude.

6. Dysfonctionnement cardiopulmonaire tel que défini par :

   1. Angor insuffisamment contrôlé ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats.
   2. FEVG inadéquate au départ, définie comme une FEVG < 50 % par balayage ECHO ou MUGA.
   3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique : grade ≥3 selon les critères NCI CTCAE version 4.03 ou classe ≥II New York Health Association (NYHA).
   4. Antécédents de diminution de la FEVG à < 40 % ou ICC symptomatique avec un traitement antérieur par trastuzumab ou HP.
   5. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
   6. Dyspnée actuelle au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou à une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue.
7. Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT de dépistage corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 millisecondes.
8. Infections concomitantes, graves et non maîtrisées ou infection actuelle connue par le VIH (le test n'est pas obligatoire).
9. Antécédents d'intolérance, y compris réaction à la perfusion de grade 3-4 ou hypersensibilité, au trastuzumab ou au pertuzumab.
10. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, y compris les excipients.

11. Antécédents connus cliniquement significatifs de maladie hépatique compatible avec la classe Child-Pugh B ou C, y compris hépatite virale active ou autre (par exemple, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] ou les anticorps du virus de l'hépatite C [VHC] lors du dépistage), médicament actuel ou l'abus d'alcool ou la cirrhose.

    • Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [HBcAg]) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
12. Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II nécessitant de l'insuline. Les patients qui reçoivent une dose stable de médicaments oraux contre le diabète > 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles pour l'inscription.
13. Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2.
14. Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite).
15. Maladie pulmonaire : pneumonite, maladie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire idiopathique, fibrose kystique, aspergillose, tuberculose active ou antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à Pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus).
16. Nécessité d'une corticothérapie chronique > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'autres corticoïdes anti-inflammatoires pour une maladie chronique.
17. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.
18. Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inducteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament, selon la plus longue des deux, avant le début du médicament à l'étude.
19. Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'AKT. Les inhibiteurs antérieurs de PI3K ou de mTOR sont autorisés.
20. Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée (par ex. maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative ; troubles de la cicatrisation des plaies; ulcères; fractures osseuses).
21. Toxicité non résolue et cliniquement significative d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 1.
22. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription.
23. Évaluation par l'investigateur d'être incapable ou de ne pas vouloir se conformer aux exigences du protocole.
24. Antécédents de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le consentement éclairé.