Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z mutacją HER2+ PI3KCA (IPATHER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna i podpisana świadoma zgoda na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Kobiety (przed lub po menopauzie) lub mężczyźni.
3. Wiek ≥ 18 lat.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Potwierdzony HER2-dodatni inwazyjny rak piersi w badaniu centralnym, zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists (ASCO/CAP). (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, listopad 2018;).
6. Znany stan receptorów hormonalnych, oceniany lokalnie, określony przez wytyczne praktyki klinicznej ASCO/CAP. Dodatni ER/PR definiuje się jako obecność ≥ 1% komórek nowotworowych z wybarwieniem jądrowym (Hammond i in. JCO 2010).

7. Potwierdzony histologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak piersi.

   1. Pacjenci z nieresekcyjną miejscowo zaawansowaną chorobą muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę, która nie może nadawać się do resekcji z zamiarem wyleczenia. Pacjenci z dostępnymi standardowymi opcjami leczenia nie kwalifikują się.
   2. U pacjentek z obustronnym rakiem piersi obecność HER2-dodatniego musi być wykazana w obu lokalizacjach lub w biopsji z przerzutami.
8. Pacjent musi być kandydatem do leczenia podtrzymującego HP po leczeniu pierwszego rzutu choroby przerzutowej z co najmniej 4 cyklami taksanu plus HP.
9. Wcześniejszy taksan musiał zostać odstawiony z innego powodu niż postępująca choroba.
10. Pacjenci mogli otrzymać terapię neo/adiuwantową lub nie, ale od zakończenia terapii anty-HER2 do rozpoznania przerzutów musi upłynąć ≥6 miesięcy bez choroby.
11. Mutacja PIK3CA zidentyfikowana i potwierdzona w tkance nowotworowej lub ctDNA osocza za pomocą centralnego oznaczania.
12. Rozpoczęcie leczenia ipatasertibem plus HP nie później niż 9 tygodni po ostatniej dawce taksanu plus HP (tj. maksymalnie 2 podania HP bez taksanu).
13. Chęć i możliwość dostarczenia zarchiwizowanych bloczków tkankowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE).
14. Mierzalna lub niewymierna (ale możliwa do oceny) choroba, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
15. Brak biegunki wyjściowej lub biegunki stopnia ≤1 w ciągu ostatnich 28 dni.

16. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

    1. Neutrofile (ANC ≥1500/μl)
    2. Hemoglobina ≥9 g/dl (bez konieczności transfuzji w ciągu ostatnich 14 dni).
    3. Liczba płytek krwi ≥75 000/μl
    4. Albumina surowicy ≥3 g/dl
    5. Bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem: pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤3x GGN.
    6. AspAT i ALT ≤2,5x GGN, z następującym wyjątkiem: pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości, u których AspAT i ALT mogą być ≤5x GGN.

    7. ALP ≤2x GGN, z następującymi wyjątkami:

       • Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem wątroby, u których ALP może być ≤5x GGN.
       • Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem kości, u których ALP może być ≤7x GGN.

    8. PTT (lub aPTT) i INR ≤1,5x GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe).

       • Pacjenci leczeni heparyną powinni mieć PTT (lub aPTT) pomiędzy 1,5 a 2,5x GGN.
       • Pacjenci otrzymujący pochodne kumaryny powinni mieć INR między 2,0 a 3,0 oceniane w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie 1 do 4 dni.

    9. Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5x GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta:

       (140 - wiek) x (waga w kg) x 0,85 (kobieta)/72 x (stężenie kreatyniny w mg/dl)

    10. Całkowity poziom glukozy w surowicy na czczo ≤150 mg/dl i glikozylowana hemoglobina (HbA1C) ≤7,5%
17. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
18. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanu akwizycji wielu bramek (MUGA).
19. Ujemny test ciążowy β-HCG (surowica) u kobiet przed menopauzą zdolnych do rozrodu (biologicznie zdolnych do posiadania potomstwa) oraz u kobiet poniżej 12 miesięcy po menopauzie. Wszystkie osoby, które są biologicznie zdolne do posiadania dzieci, muszą wyrazić zgodę i zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji od 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu do 28 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
20. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Ostatnia dawka taksanu plus HP podana ponad 9 tygodni przed C1D1.
2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem leczonej wyleczalnie skóry innej niż czerniak, raka in situ szyjki macicy lub raka macicy w stadium I.
3. Przerzuty do mózgu, które nie były wcześniej leczone, są postępujące lub wymagają jakiegokolwiek rodzaju terapii (np. radioterapii, zabiegu chirurgicznego lub sterydów) w celu opanowania objawów w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Radioterapia przerzutów poza mózgiem przeprowadzona w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania i/lub napromieniowanie >30% kości zawierającej szpik.
5. Objawowa hiperkalcemia wymagająca zastosowania terapii bisfosfonianami lub inhibitorami RANKL w ciągu 21 dni przed pierwszym badanym leczeniem. Pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym, kwalifikują się do badania, jeśli zostali rozpoczęci przed leczeniem.

6. Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa zdefiniowana przez:

   1. Niewystarczająco kontrolowana dławica piersiowa lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane odpowiednimi lekami.
   2. Niewystarczająca wyjściowa wartość LVEF, zdefiniowana jako LVEF <50% w badaniu ECHO lub MUGA.
   3. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie: stopień ≥3 według kryteriów NCI CTCAE wersja 4.03 lub stopień ≥II wg kryteriów New York Health Association (NYHA).
   4. Spadek LVEF do <40% lub objawowa CHF w wywiadzie po wcześniejszym leczeniu trastuzumabem lub HP.
   5. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
   6. Obecna duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innej choroby wymagającej ciągłej tlenoterapii.
7. Wrodzony zespół długiego QT lub przesiewowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 milisekund.
8. Równoczesne, poważne, niekontrolowane zakażenia lub aktualnie znane zakażenie wirusem HIV (badanie nie jest obowiązkowe).
9. Historia nietolerancji, w tym reakcji na wlew stopnia 3-4 lub nadwrażliwości na trastuzumab lub pertuzumab.
10. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, w tym na substancje pomocnicze.

11. Znana klinicznie znacząca historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Childa-Pugha, w tym czynne wirusowe lub inne zapalenie wątroby (np. dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] podczas badań przesiewowych), przyjmowanie obecnie przyjmowanych leków lub nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby.

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAg]).
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
12. Historia cukrzycy typu I lub typu II wymagającej podawania insuliny. Pacjenci, którzy otrzymują stałą dawkę doustnego leku przeciwcukrzycowego > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, kwalifikują się do włączenia do badania.
13. Niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia stopnia ≥2.
14. Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków).
15. Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis lub zapalenie płuc wywołane przez cytomegalię).
16. Konieczność przewlekłej terapii kortykosteroidami w dawce >10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów przeciwzapalnych w przypadku choroby przewlekłej.
17. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.
18. Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
19. Wcześniejsze leczenie inhibitorem AKT. Dozwolone są wcześniejsze inhibitory PI3K lub mTOR.
20. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna; zaburzenia gojenia się ran; wrzody; pęknięcie kości).
21. Nierozwiązana, klinicznie istotna toksyczność wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1.
22. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem.
23. Ocena badacza, że ​​nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu.
24. Historia istotnych chorób współistniejących, które w ocenie badacza mogą zakłócać prowadzenie badania, ocenę odpowiedzi lub świadomą zgodę.