Ипатасертиб + пертузумаб + трастузумаб у пациентов с распространенным HER2+ PI3KCA-мутантным раком молочной железы (IPATHER)

Критерии включения:

1. Письменное и подписанное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала конкретных протокольных процедур.
2. Пациенты женского пола (в пре- или постменопаузе) или мужчины.
3. Возраст ≥ 18 лет.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
5. Подтвержденный HER2-положительный инвазивный рак молочной железы центральным определением, определенным в рекомендациях по клинической практике Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP). (Вольф и др. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, ноябрь 2018 г.;).
6. Известный статус гормональных рецепторов, оцененный на месте, определенный клиническими рекомендациями ASCO/CAP. ER/PR-позитивность определяется как наличие ≥ 1% опухолевых клеток с ядерным окрашиванием (Hammond et al. JCO 2010).

7. Гистологически подтвержденная местнораспространенная или метастатическая аденокарцинома молочной железы.

   1. У пациентов с нерезектабельным местнораспространенным заболеванием должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание, которое не должно поддаваться резекции с лечебной целью. Пациенты с доступными стандартными вариантами лечения не подходят.
   2. Для пациентов с двусторонним раком молочной железы HER2-позитивность должна быть продемонстрирована в обеих локализациях или в метастатической биопсии.
8. Пациент должен быть кандидатом на получение поддерживающей терапии HP после первой линии лечения метастатического заболевания с использованием не менее 4 циклов таксана плюс HP.
9. Предшествующий таксан должен быть прекращен по причине, отличной от прогрессирующего заболевания.
10. Пациенты могут получать или не получать нео/адъювантную терапию, но у них должен быть безрецидивный период от завершения анти-HER2-терапии до постановки диагноза метастазирования ≥6 месяцев.
11. Мутация PIK3CA идентифицирована и подтверждена в опухолевой ткани или цДНК плазмы центральным определением.
12. Начало лечения ипатасертибом плюс HP не позднее, чем через 9 недель после последней дозы таксана плюс HP (т. е. максимум 2 введения HP без таксана).
13. Готовность и способность предоставить фиксированный в формалине тканевой блок, залитый в парафин (FFPE).
14. Измеримое или неизмеримое (но поддающееся оценке) заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
15. Отсутствие исходной диареи или степени диареи ≤1 в течение последних 28 дней.

16. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в 1-й день цикла 1, определяемая следующим образом:

    1. Нейтрофилы (ANC ≥1500/мкл)
    2. Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания крови в течение последних 14 дней).
    3. Количество тромбоцитов ≥75 000/мкл
    4. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл
    5. Общий билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН), за исключением: пациентов с известным синдромом Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3x ВГН.
    6. АСТ и АЛТ ≤2,5xВГН, за следующим исключением: пациенты с документально подтвержденными метастазами в печень или кости, у которых могут быть АСТ и АЛТ ≤5xВГН.

    7. ALP ≤2x ULN, за следующими исключениями:

       • Пациенты с известным поражением печени, у которых уровень ЩФ ≤5x ВГН.
       • Пациенты с известным поражением костей, у которых уровень ЩФ ≤7x ВГН.

    8. АЧТВ (или аЧТВ) и МНО ≤1,5x ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию).

       • Пациенты, получающие лечение гепарином, должны иметь АЧТВ (или АЧТВ) в пределах от 1,5 до 2,5 х ВГН.
       • Пациенты, получающие производные кумарина, должны иметь МНО от 2,0 до 3,0, оцененное в двух последовательных измерениях с интервалом от 1 до 4 дней.

    9. Креатинин сыворотки <1,5x ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта:

       (140 - возраст) x (вес в кг) x 0,85 (для женщин)/72 x (креатинин сыворотки в мг/дл)

    10. Общая глюкоза сыворотки натощак ≤150 мг/дл и гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≤7,5%
17. Продолжительность жизни не менее 6 мес.
18. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA).
19. Отрицательный тест на беременность β-ХГЧ (сыворотка) у женщин репродуктивного возраста в пременопаузе (тех, кто биологически способен иметь детей) и у женщин менее 12 месяцев после менопаузы. Все субъекты, которые биологически способны иметь детей, должны согласиться и взять на себя обязательство использовать надежный метод контроля над рождаемостью в период от 2 недель до введения первой дозы исследуемого продукта до 28 дней после введения последней дозы исследуемого продукта.
20. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

1. Последняя доза таксана плюс HP была введена более чем за 9 недель до C1D1.
2. Предшествующее злокачественное новообразование в течение 3 лет до рандомизации, за исключением радикально пролеченной немеланомной кожи, карциномы in situ шейки матки или рака матки I стадии.
3. Метастазы в головной мозг, которые ранее не лечились, прогрессируют или требуют любого типа терапии (например, облучения, хирургического вмешательства или стероидов) для контроля симптомов в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
4. Лучевая терапия метастатических очагов заболевания за пределами головного мозга, проведенная в течение 14 дней до включения в исследование и/или облучение >30% несущей костный мозг кости.
5. Симптоматическая гиперкальциемия, требующая применения терапии бисфосфонатами или ингибиторами RANKL в течение 21 дня до первого исследуемого лечения. Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами специально для предотвращения нарушений со стороны скелета, имеют право на участие в исследовании, если они были начаты до начала лечения.

6. Сердечно-легочная дисфункция, определяемая по:

   1. Неадекватно контролируемая стенокардия или серьезная сердечная аритмия, не контролируемая адекватным лечением.
   2. Неадекватная ФВ ЛЖ на исходном уровне, определяемая как ФВ ЛЖ <50% по данным ЭХО или MUGA.
   3. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе: степень ≥3 по критериям NCI CTCAE версии 4.03 или класс ≥II по критериям Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения (NYHA).
   4. История снижения ФВ ЛЖ до <40% или симптоматической ЗСН на фоне предшествующего лечения трастузумабом или ЛС.
   5. История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
   6. Текущая одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего постоянной кислородной терапии.
7. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд.
8. Сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции или текущая известная инфекция ВИЧ (тестирование не является обязательным).
9. Непереносимость в анамнезе, включая инфузионные реакции 3-4 степени или гиперчувствительность к трастузумабу или пертузумабу.
10. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, включая вспомогательные вещества.

11. Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, соответствующие классу B или C по Чайлд-Пью, включая активный вирусный или другой гепатит (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или антитела к вирусу гепатита C [HCV] при скрининге), текущий препарат или злоупотребление алкоголем или цирроз печени.

    • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [HBcAg]) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
12. История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина. Пациенты, получающие стабильную дозу пероральных лекарств от диабета > 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
13. Неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия ≥2 степени.
14. История или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит).
15. Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония).
16. Необходимость хронической кортикостероидной терапии >10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы других противовоспалительных кортикостероидов при хроническом заболевании.
17. Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
18. Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
19. Предварительное лечение ингибитором AKT. Разрешены предшествующие ингибиторы PI3K или mTOR.
20. Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное или метаболическое заболевание; нарушения заживления ран; язвы; переломы костей).
21. Нерешенная, клинически значимая токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени.
22. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 28 дней до включения в исследование.
23. Оценка следователем неспособности или нежелания выполнять требования протокола.
24. История серьезных сопутствующих заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования, оценке ответа или получению информированного согласия.