Ipatasertib + Pertuzumab + Trastuzumab hos avanserte HER2+ PI3KCA-mutante brystkreftpasienter (IPATHER)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig og signert informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før oppstart av spesifikke protokollprosedyrer.
2. Kvinnelige (pre- eller postmenopausale) eller mannlige pasienter.
3. Alder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Bekreftet HER2-positiv invasiv brystkreft ved sentral bestemmelse definert av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniske retningslinjer. (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, november 2018;).
6. Kjent hormonreseptorstatus, som vurdert lokalt, definert av ASCO/CAP-retningslinjer for klinisk praksis. ER/PR-positivitet er definert som tilstedeværelsen av ≥ 1 % av tumorceller med nukleær farging (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologisk bekreftet, lokalt avansert eller metastatisk adenokarsinom i brystet.

   1. Pasienter med ikke-opererbar lokalt avansert sykdom må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom, som ikke må kunne reseksjoneres med kurativ hensikt. Pasienter med tilgjengelige standard kurative alternativer er ikke kvalifisert.
   2. For pasienter med bilateral brystkreft må HER2-positivitet påvises begge steder eller i en metastatisk biopsi.
8. Pasienten må være en kandidat for å motta vedlikeholds-HP etter førstelinjebehandling for metastatisk sykdom med minst 4 sykluser med taxan pluss HP.
9. Tidligere taxan må ha blitt seponert av en annen grunn enn progressiv sykdom.
10. Pasienter kan ha eller ikke ha mottatt neo/adjuvant terapi, men må ha et sykdomsfritt intervall fra fullført anti-HER2-behandling til metastatisk diagnose ≥6 måneder.
11. PIK3CA-mutasjon identifisert og bekreftet i tumorvev eller plasma-ctDNA ved sentral bestemmelse.
12. Start av behandling med ipatasertib pluss HP senest 9 uker etter siste dose taxan pluss HP (dvs. maksimalt 2 HP-administrasjoner uten taxan).
13. Vilje og evne til å gi arkivert formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk.
14. Målbar eller ikke-målbar (men evaluerbar) sykdom, i henhold til RECIST 1.1-kriteriene.
15. Ingen baseline diaré eller diaré grad ≤1 i løpet av de siste 28 dagene.

16. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før første studiebehandling på dag 1 av syklus 1, definert av følgende:

    1. Nøytrofiler (ANC ≥1500/μL)
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL (uten behov for transfusjoner de siste 14 dagene).
    3. Blodplateantall ≥75 000/μL
    4. Serumalbumin ≥3 g/dL
    5. Total bilirubin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN), med unntak: pasienter med kjent Gilbert-syndrom som har serumbilirubin ≤3x ULN.
    6. ASAT og ALAT ≤2,5x ULN, med følgende unntak: pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser som kan ha ASAT og ALAT ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, med følgende unntak:

       • Pasienter med kjent leverpåvirkning som kan ha ALP ≤5x ULN.
       • Pasienter med kjent beininvolvering som kan ha ALP ≤7x ULN.

    8. PTT (eller aPTT) og INR ≤1,5x ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling).

       • Pasienter som får heparinbehandling bør ha en PTT (eller aPTT) mellom 1,5 og 2,5x ULN.
       • Pasienter som får kumarinderivater bør ha en INR mellom 2,0 og 3,0 vurdert i to påfølgende målinger med 1 til 4 dagers mellomrom.

    9. Serumkreatinin <1,5x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault:

       (140 - alder) x (vekt i kg) x 0,85 (hvis kvinne)/72 x (serumkreatinin i mg/dL)

    10. Fastende total serumglukose ≤150 mg/dL og glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≤7,5 %
17. Forventet levetid på minst 6 måneder.
18. Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning.
19. Negativ β-HCG graviditetstest (serum) for premenopausale kvinner med reproduksjonsevne (de som er biologisk i stand til å få barn) og for kvinner mindre enn 12 måneder etter overgangsalderen. Alle forsøkspersoner som er biologisk i stand til å få barn, må samtykke og forplikte seg til bruken av en pålitelig prevensjonsmetode fra 2 uker før administrering av den første dosen av undersøkelsesproduktet til 28 dager etter den siste dosen av undersøkelsesproduktet.
20. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.

Ekskluderingskriterier:

1. Siste dose taxan pluss HP gitt mer enn 9 uker før C1D1.
2. Tidligere malignitet innen 3 år før randomisering, bortsett fra kurativt behandlet ikke-melanom hud, karsinom in situ i livmorhalsen eller stadium I livmorkreft.
3. Hjernemetastaser som ikke har blitt behandlet tidligere, er progressive eller krever noen form for terapi (f.eks. stråling, kirurgi eller steroider) for å kontrollere symptomene innen 30 dager før den første studiebehandlingsdosen.
4. Strålebehandling for metastatiske sykdommer utenfor hjernen utført innen 14 dager før studieregistrering og/eller stråling av >30 % av margbærende ben.
5. Symptomatisk hyperkalsemi som krever bruk av bisfosfonat- eller RANKL-hemmerbehandling innen 21 dager før den første studiebehandlingen. Pasienter som mottar bisfosfonatbehandling spesifikt for å forhindre skjeletthendelser er kvalifisert hvis de har blitt igangsatt før behandlingen for å studere.

6. Kardiopulmonal dysfunksjon som definert av:

   1. Utilstrekkelig kontrollert angina eller alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av tilstrekkelig medisin.
   2. Utilstrekkelig LVEF ved baseline, som definert som LVEF <50 % ved enten EKHO- eller MUGA-skanning.
   3. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF): Grad ≥3 per NCI CTCAE versjon 4.03 eller klasse ≥II New York Health Association (NYHA) kriterier.
   4. Anamnese med reduksjon i LVEF til <40 % eller symptomatisk CHF med tidligere trastuzumab- eller HP-behandling.
   5. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
   6. Nåværende dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet, eller annen sykdom som krever kontinuerlig oksygenbehandling.
7. Medfødt langt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.
8. Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller nåværende kjent infeksjon med HIV (testing er ikke obligatorisk).
9. Anamnese med intoleranse, inkludert grad 3-4 infusjonsreaksjon eller overfølsomhet, overfor trastuzumab eller pertuzumab.
10. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, inkludert hjelpestoffer.

11. Kjent klinisk signifikant historie med leversykdom i samsvar med Child-Pugh klasse B eller C, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt (f.eks. positiv for hepatitt B overflateantigen [HBsAg] eller hepatitt C virus [HCV] antistoff ved screening), gjeldende legemiddel eller alkoholmisbruk eller skrumplever.

    • Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [HBcAg] antistofftest) er kvalifisert.
    • Pasienter positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA
12. Historie om type I eller Type II diabetes mellitus som krever insulin. Pasienter som er på stabil dose oral diabetesmedisin > 2 uker før oppstart av studiebehandling er kvalifisert for registrering.
13. Grad ≥2 ukontrollert eller ubehandlet hyperkolesterolemi eller hypertriglyseridemi.
14. Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) eller aktiv tarmbetennelse (f.eks. divertikulitt).
15. Lungesykdom: pneumonitt, interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (Pneumocystis pneumoni eller Cytomegalovirus pneumoni).
16. Behov for kronisk kortikosteroidbehandling på >10 mg prednison per dag eller tilsvarende dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider for en kronisk sykdom.
17. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites. Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.
18. Behandling med sterke CYP3A-hemmere eller sterke CYP3A-induktorer innen 2 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiemedikamentet.
19. Tidligere behandling med AKT-hemmer. Tidligere PI3K- eller mTOR-hemmere er tillatt.
20. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolsk sykdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; beinbrudd).
21. Uløst, klinisk signifikant toksisitet fra tidligere behandling, bortsett fra alopecia og grad 1 perifer nevropati.
22. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før påmelding.
23. Vurdering fra etterforskeren for å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen.
24. Historie med betydelige komorbiditeter som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre gjennomføringen av studien, evalueringen av responsen eller med informert samtykke.