Ipatasertib + Pertuzumab +Trastuzumab hos avancerade HER2+ PI3KCA-muterade bröstcancerpatienter (IPATHER)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt och undertecknat informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga (pre- eller postmenopausala) eller manliga patienter.
3. Ålder ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
5. Bekräftad HER2-positiv invasiv bröstcancer genom central bestämning definierad av American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) kliniska riktlinjer. (Wolff el al. Arch Pathol Lab Med-Vol 142, november 2018;).
6. Känd hormonreceptorstatus, bedömd lokalt, definierad av ASCO/CAP kliniska riktlinjer. ER/PR-positivitet definieras som närvaron av ≥ 1 % av tumörcellerna med nukleär färgning (Hammond et al. JCO 2010).

7. Histologiskt bekräftat, lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i bröstet.

   1. Patienter med inopererbar lokalt avancerad sjukdom måste ha återkommande eller progressiv sjukdom, som inte får vara mottaglig för resektion med kurativ avsikt. Patienter med tillgängliga standardkurativa alternativ är inte kvalificerade.
   2. För patienter med bilateral bröstcancer måste HER2-positivitet påvisas på båda platserna eller i en metastaserande biopsi.
8. Patienten måste vara en kandidat för att få underhålls-HP efter förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom med minst 4 cykler av taxan plus HP.
9. Tidigare taxan måste ha avbrutits av en annan anledning än progressiv sjukdom.
10. Patienter kan ha fått eller inte ha fått neo/adjuvant terapi men måste ha ett sjukdomsfritt intervall från avslutad anti-HER2-behandling till metastaserande diagnos ≥6 månader.
11. PIK3CA-mutation identifierad och bekräftad i tumörvävnad eller plasma-ctDNA genom central bestämning.
12. Start av behandling med ipatasertib plus HP senast 9 veckor efter sista dosen taxan plus HP (dvs maximalt 2 HP-administrationer utan taxan).
13. Vilja och förmåga att tillhandahålla arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock.
14. Mätbar eller icke-mätbar (men utvärderbar) sjukdom, enligt RECIST 1.1-kriterier.
15. Ingen baslinjediarré eller diarré grad ≤1 under de senaste 28 dagarna.

16. Adekvat hematologisk och organfunktion inom 14 dagar före den första studiebehandlingen på dag 1 av cykel 1, definierad av följande:

    1. Neutrofiler (ANC ≥1500/μL)
    2. Hemoglobin ≥9 g/dL (utan behov av transfusioner under de senaste 14 dagarna).
    3. Trombocytantal ≥75 000/μL
    4. Serumalbumin ≥3 g/dL
    5. Totalt bilirubin ≤1,5x den övre normalgränsen (ULN), med undantag: patienter med känt Gilberts syndrom som har serumbilirubin ≤3x ULN.
    6. ASAT och ALAT ≤2,5x ULN, med följande undantag: patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser som kan ha ASAT och ALAT ≤5x ULN.

    7. ALP ≤2x ULN, med följande undantag:

       • Patienter med känd leverpåverkan som kan ha ALP ≤5x ULN.
       • Patienter med känd benpåverkan som kan ha ALP ≤7x ULN.

    8. PTT (eller aPTT) och INR ≤1,5x ULN (förutom för patienter som får antikoagulationsbehandling).

       • Patienter som får heparinbehandling bör ha en PTT (eller aPTT) mellan 1,5 och 2,5x ULN.
       • Patienter som får kumarinderivat bör ha en INR mellan 2,0 och 3,0 bedömd i två på varandra följande mätningar med 1 till 4 dagars mellanrum.

    9. Serumkreatinin <1,5x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning:

       (140 - ålder) x (vikt i kg) x 0,85 (om kvinna)/72 x (serumkreatinin i mg/dL)

    10. Fastande totalserumglukos ≤150 mg/dL och glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≤7,5 %
17. Förväntad livslängd på minst 6 månader.
18. Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % mätt med ekokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning.
19. Negativt β-HCG-graviditetstest (serum) för premenopausala kvinnor med reproduktionsförmåga (de som är biologiskt kapabla att skaffa barn) och för kvinnor mindre än 12 månader efter klimakteriet. Alla försökspersoner som är biologiskt kapabla att skaffa barn måste gå med på och förbinda sig att använda en tillförlitlig preventivmetod från 2 veckor före administrering av den första dosen av försöksprodukten till 28 dagar efter den sista dosen av försöksprodukten.
20. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.

Exklusions kriterier:

1. Sista dosen taxan plus HP ges mer än 9 veckor före C1D1.
2. Tidigare malignitet inom 3 år före randomisering, förutom kurativt behandlad icke-melanom hud, karcinom in situ i livmoderhalsen eller stadium I livmodercancer.
3. Hjärnmetastaser som inte har behandlats tidigare, är progressiva eller kräver någon typ av terapi (t.ex. strålning, kirurgi eller steroider) för att kontrollera symtom inom 30 dagar före den första studiebehandlingsdosen.
4. Strålbehandling för metastaserande sjukdomsställen utanför hjärnan utförs inom 14 dagar före studieregistrering och/eller strålning av >30 % av benmärgbärande ben.
5. Symtomatisk hyperkalcemi som kräver behandling med bisfosfonat eller RANKL-hämmare inom 21 dagar före den första studiebehandlingen. Patienter som får bisfosfonatbehandling specifikt för att förhindra skeletthändelser är berättigade om de har påbörjats före behandlingen för att studera.

6. Kardiopulmonell dysfunktion enligt definitionen av:

   1. Otillräckligt kontrollerad angina eller allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering.
   2. Otillräcklig LVEF vid baslinjen, definierad som LVEF <50 % av antingen ECHO- eller MUGA-skanning.
   3. Historik med symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF): Grad ≥3 enligt NCI CTCAE version 4.03 eller klass ≥II New York Health Association (NYHA) kriterier.
   4. Historik med en minskning av LVEF till <40 % eller symtomatisk CHF med tidigare trastuzumab- eller HP-behandling.
   5. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
   6. Aktuell dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling.
7. Medfödd långt QT-syndrom eller screening-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder.
8. Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller aktuell känd infektion med HIV (testning är inte obligatorisk).
9. Anamnes med intolerans, inklusive grad 3-4 infusionsreaktion eller överkänslighet, mot trastuzumab eller pertuzumab.
10. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, inklusive hjälpämnen.

11. Känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive aktiv viral eller annan hepatit (t.ex. positiv för hepatit B ytantigen [HBsAg] eller hepatit C virus [HCV] antikropp vid screening), aktuellt läkemedel eller alkoholmissbruk eller cirros.

    • Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [HBcAg]-antikroppstest) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
12. Historik av typ I eller typ II diabetes mellitus som kräver insulin. Patienter som har en stabil dos av oral diabetesmedicin > 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas är berättigade till inskrivning.
13. Grad ≥2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi.
14. Historik med eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit) eller aktiv tarminflammation (t.ex. divertikulit).
15. Lungsjukdom: pneumonit, interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, Aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (Pneumocystis pneumoni eller Cytomegalovirus pneumoni).
16. Behov av kronisk kortikosteroidbehandling med >10 mg prednison per dag eller motsvarande dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider för en kronisk sjukdom.
17. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites. Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna.
18. Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas.
19. Tidigare behandling med AKT-hämmare. Tidigare PI3K- eller mTOR-hämmare är tillåtna.
20. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell eller metabolisk sjukdom; sårläkningsstörningar; sår; benfrakturer).
21. Olöst, kliniskt signifikant toxicitet från tidigare behandling, förutom alopeci och grad 1 perifer neuropati.
22. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före inskrivning.
23. Bedömning av utredaren att inte kunna eller vilja följa kraven i protokollet.
24. Historik av betydande komorbiditeter som, enligt utredarens bedömning, kan störa genomförandet av studien, utvärderingen av svar eller med informerat samtycke.