オルガノイド研究 R334W
少なくとも 1 つの R334W 変異を有する CF 患者の腸オルガノイドにおける CFTR モジュレーターに対する応答
調査の概要
詳細な説明
理論的根拠: CF は、アニオン チャネルである CFTR タンパク質をコードする「嚢胞性線維症膜コンダクタンス レギュレーター (CFTR)」チャネルの変異によって引き起こされます。 2000 以上の異なる CFTR 変異が記載されています。 CFTRモジュレーター薬は、新生タンパク質の折り畳みと輸送を改善する（コレクター）、または細胞膜でのチャネル開口を改善する（ポテンシエーター）ことにより、基礎となるタンパク質の欠陥を治療します。 欧州連合では、CFTRモジュレーターによる治療は、F508delのホモ接合体であるか、クラスIIIの変異または限られた数の残余機能変異の1つを持つ患者に対してのみ承認されています.
R334W-CFTR 変異はまれな変異 (欧州 CF レジストリ ECFSPR の 270 人の被験者) であり、CFTR2 に疾患の原因として記載されています。 臨床的には、R334W 患者の 36% のみが膵臓機能不全であり、CFTR2 データベース内のすべての患者の平均年齢は、CF および 2 つの既知の疾患を有する患者よりも少し古い (22 歳) ため、これらの被験者には残存 CFTR 機能の証拠があります。突然変異を引き起こす（20年）。 一方、R334Wの患者は、平均して汗の塩化物濃度が高く（平均95mmol/L）、重度の肺疾患を患っています。彼らの CFTR データベース [1] に報告された平均 FEV1 は、変異を引き起こす F508del CF を持つ他の患者の平均 FEV1 と非常に似ています。 Leuven クリニックには、R334W/F508del の 60 歳で非常に重度の肺疾患 (FEV1 が 40 代前半) の被験者が 1 人います。
FRT (フィッシャーラット甲状腺) 細胞で研究し、野生型と比較すると、R334W 変異は細胞膜で正常なレベルのタンパク質を生じさせると報告されていますが、機能 (短絡電流測定) が野生型の 1.3% と非常に低下しています。タイプ。 一方、増強剤である ivacaftor の添加後の CFTR 機能の回復は非常に限定されており、通常の 1% から 5% です。
異種システムでの発現とは対照的に、腸オルガノイドは患者固有の材料における CFTR 機能の研究を可能にします。 Leuven クリニックで F508del/R334W の患者の腸オルガノイドでテストしたところ、この変異により、CFTR 増強剤または補正剤の添加前であっても、より高いフォルスコリン濃度でフォルスコリンが誘発した膨張によって記録されたいくつかの残存機能が生じました。 ただし、ivacaftor の追加と程度の低い lumacaftor の追加により、中程度から良好な機能の救済が得られます。レスキューの程度 (FIS 結果) は、F508del ホモ接合被験者とクラス III 突然変異被験者で見られる程度の中間です。 同等の結果が、F508del/R334W のヘテロ接合体である 3 人の被験者の M Amaral 教授の研究室で得られました (鼻細胞および腸オルガノイドでの結果)。 R334W/R746X を持つ被験者からのオルガノイドにおける CFTR 機能的レスキューは、オルガノイドのオランダのユトレヒト グループによっても報告されています。 luma/iva によって誘発されたフォルスコリン誘発性腫脹は、ゲーティング変異を持つ被験者のオルガノイドの iva で見られる反応と、F508del ホモ接合体の被験者由来のオルガノイドの luma/iva で見られる反応の間でした。 これらの調査結果は、R334W が TEZ/IVA 治療の適切な候補である可能性があることを示唆しています。
このプロトコルで説明されている研究は、臨床試験も含むより大きなプロジェクトの最初のステップになります。 現在の研究では、変異R334Wを有する患者のオルガノイドの応答が利用可能です
CFTR モジュレーターは、インビトロ応答を識別するためにテストされます。 別のプロトコルとして提出された介入臨床試験は、その後、同じ患者の in vivo でのモジュレーターに対する反応を評価します。 したがって、臨床試験はこのプロトコルの一部ではありません。
研究の種類
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Genova、イタリア
- Instituto G. Gaslini
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Milan、イタリア
- Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
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Roma、イタリア
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Roma、イタリア
- Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
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Verona、イタリア
- Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
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Barcelona、スペイン
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Lyon、フランス
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Montpellier、フランス
- Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
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Paris、フランス
- Hôpital Cochin
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Paris、フランス
- Hopital Necker
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Leuven、ベルギー
- University Hospital of Leuven
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Lisboa、ポルトガル
- Hospital Santa Maria
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
この研究に参加する資格を得るには、被験者は次の基準をすべて満たす必要があります。
-CFの診断が確認された男性または女性。 件名には次のものが必要です。
a. 慢性的な咳や喀痰の生成、持続的な胸部 X 線写真の異常、喘鳴やエアトラッピングによって現れる気道閉塞など、1 つまたは複数の特徴的な表現型の特徴。または兄弟のCFの病歴;または新生児スクリーニング検査の陽性結果;
- 2 つの CFTR 変異が特定され、そのうち 1 つが R334W である、または R334W 変異のみが特定され、汗の塩化物値が 60 mmol/L を超える
- 年齢 12歳以上
- 被験者は、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、日付を記入するか、同意します（12〜16歳の被験者の場合）。
除外基準:
次の基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、参加から除外されます。
被験者は以下のCFTR変異のいずれかを持っています:
G551D、G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R、R117H、P67L、R117C、L206W、R352Q、A455E、D579G、711+3A>G、S945L、S977F、R1070 A, 3272 26A>G, 3849+10kbC>T
- 痔の病歴と最近の直腸出血
- FEV1 が 90% を超える予測値または 30% 未満の予測値 (疾患が安定している場合)
- 肺移植の歴史。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：CFおよびR334W変異のある被験者
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吸引生検または鉗子生検
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腸オルガノイドにおける CFTR モジュレーターへの応答: フォルスコリン (0.8 µmol/L) で刺激した後、tezacaftor + ivacaftor を添加することにより、フォルスコリンによって誘発される膨張の増加
時間枠：研究完了時 (直腸生検が行われたとき、またはオルガノイドがバイオバンクから取得され、FIS が実行されたとき)、平均 2 か月
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直腸オルガノイドのフォルスコリン誘発膨張（FIS）アッセイにおけるテザカフトール+イバカフトールへの反応
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研究完了時 (直腸生検が行われたとき、またはオルガノイドがバイオバンクから取得され、FIS が実行されたとき)、平均 2 か月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：François Vermeulen, MD PhD、Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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