Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Organoid Study R334W

2023. április 13. frissítette: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Válasz a CFTR-modulátorokra legalább egy R334W-os mutációval rendelkező CF-ben szenvedő betegek intestinalis organoidjaiban

Az FRT sejtekben tapasztaltakkal ellentétben az R334W mutációval rendelkező betegek rektális organoidjai reagálnak az ivakaftor és a lumakaftor CFTR modulátorokra. A jelen tanulmány 30, CF-ben és R334W mutációval rendelkező beteg organoidjaiban a modulátorokra adott választ vizsgálja, hogy további rétegződést tegyen lehetővé egy jövőbeli klinikai vizsgálathoz, amely az ivakaftor/tezakaftor klinikai hatását értékeli CF-ben és R334W mutációban szenvedő betegeknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Visszavont

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Indoklás: A CF-et a „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)” csatorna mutációi okozzák, amely a CFTR fehérjét, egy anioncsatornát kódolja. Több mint 2000 különböző CFTR mutációt írtak le. A CFTR modulátor gyógyszerek az alapjául szolgáló fehérjehiányt azáltal kezelik, hogy javítják a kialakuló fehérje hajtogatását és forgalmát (korrektor), vagy javítják a sejtmembrán csatornanyílását (potenciátor). Az Európai Unióban a CFTR-modulátorokkal történő kezelést csak olyan betegek számára engedélyezték, akik homozigóták az F508del-re, vagy III. osztályú mutációt vagy korlátozott számú reziduális funkciómutációt hordoznak.

Az R334W-CFTR mutáció egy ritka mutáció (270 alany az ECFSPR európai CF-regiszterben), amelyet a CFTR2 betegség okozóként ír le. Klinikailag ezeknél az alanyoknál van bizonyíték a reziduális CFTR-funkcióra, mivel az R334W-ben szenvedő betegek mindössze 36%-a hasnyálmirigy-elégtelen, és a CFTR2 adatbázisban szereplő összes beteg átlagéletkora valamivel idősebb (22 év), mint a CF-ben és 2 ismert betegségben szenvedő betegeknél. mutációkat okozva (20 év). Másrészt az R334W-ben szenvedő betegek átlagosan magas verejték-kloridszinttel (átlagosan 95 mmol/l) és súlyos tüdőbetegségben szenvednek; a CFTR adatbázisban jelentett átlagos FEV1 [1] nagyon hasonló a többi F508del CF mutációt okozó betegéhez. A leuveni klinikán van egy R334W/F508del betegünk, aki 60 éves és nagyon súlyos tüdőbetegségben szenved (FEV1 a 40-es években).

FRT (Fisher patkány pajzsmirigy) sejtekben és a vad típussal összehasonlítva az R334W mutáció a jelentések szerint normális fehérjeszintet eredményez a sejtmembránon, de nagyon jelentősen csökkenti a funkciót (zárlati áram mérése) a vad 1,3%-ával. típus. Másrészt az ivakaftor potencírozó hozzáadása után nagyon korlátozott a CFTR funkció megmentése: a normál érték 1%-ról 5%-ára.

A heterológ rendszerekben történő expresszióval ellentétben az intestinalis organoidok lehetővé teszik a CFTR funkció vizsgálatát betegspecifikus anyagban. Amikor F508del/R334W-vel rendelkező beteg bél organoidjaiban tesztelték a Leuven klinikán, ez a mutáció a forskolin által kiváltott duzzanattal dokumentált maradványfunkciót eredményezett magasabb forskolin koncentrációk mellett, még a CFTR potencírozó vagy korrektor hozzáadása előtt is. Az ivakaftor és kisebb mértékben a lumakaftor hozzáadása azonban a funkció közepes vagy jó megmentését eredményezi; a mentés mértéke (FIS-eredmény) az F508del homozigóta alanyoknál és a III. osztályú mutációval rendelkező alanyoknál tapasztaltak között közepes. Összehasonlítható eredményeket kaptunk M Amaral professzor laboratóriumában 3 alanynál, amely heterozigóta F508del/R334W-re (az eredmények orrsejtekre és bél organoidokra). Az R334W/R746X vírussal fertőzött alanyból származó CFTR funkcionális mentésről számolt be a holland Utrecht csoport organoidokban; a luma/iva által kiváltott forskolin által kiváltott duzzanat ismét a kapuzó mutációval rendelkező alanyok organoidjaiban iva-val és az F508del homozigóta alanyokból származó organoidokban tapasztalt luma/iva válasz között volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az R334W megfelelő jelölt lehet TEZ/IVA kezelésre.

Az ebben a protokollban leírt tanulmány egy nagyobb projekt első lépése lesz, amely klinikai vizsgálatot is tartalmaz. Jelen tanulmány segítségével az R334W mutációval rendelkező betegek organoidjainak válasza elérhető

A CFTR-modulátorokat teszteljük az in vitro válasz azonosítására. Egy külön protokollként benyújtott intervenciós klinikai vizsgálat ezt követően értékeli a modulátorokra adott választ in vivo ugyanazon betegeknél. A klinikai vizsgálat tehát nem része ennek a protokollnak.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Fázis

  • Nem alkalmazható

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Belgium
      • Leuven, Belgium
        • University Hospital of Leuven
  • Franciaország
      • Lyon, Franciaország
        • Centre Hospitalier LYON SUD
      • Montpellier, Franciaország
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Franciaország
        • Hôpital Cochin
      • Paris, Franciaország
        • Hopital Necker
  • Olaszország
      • Genova, Olaszország
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Olaszország
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Olaszország
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Olaszország
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Olaszország
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portugália
      • Lisboa, Portugália
        • Hospital Santa Maria
  • Spanyolország
      • Barcelona, Spanyolország
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

12 év (Gyermek, Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, az alanynak meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

    1. Férfi vagy nő megerősített CF diagnózissal. A tárgynak rendelkeznie kell a következőkkel:

      a. Egy vagy több jellegzetes fenotípusos tünet, mint például a krónikus köhögés és köpettermelés, a mellkasi röntgenfelvétel tartós rendellenességei vagy a légúti elzáródás, amely sípoló légzéssel és légcsapdával nyilvánul meg; vagy egy testvérnél előfordult CF; vagy pozitív újszülött szűrővizsgálati eredmény;

    2. Két CFTR mutációt azonosítottak, amelyek közül az egyik R334W VAGY csak az R334W mutációt azonosították, és a verejték-klorid értéke 60 mmol/l felett van
    3. 12 éves és idősebb korosztály
    4. Az alany aláírja és dátummal látja el a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF) és/vagy hozzájárulást (12 és 16 év közötti alanyok esetében).

Kizárási kritériumok:

  • Az a potenciális alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a részvételből:

    1. Az alany a következő CFTR-mutációk egyikével rendelkezik:

      G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, R352Q, A455E, D515G, D517F,570,579,570,59,59,59,59 A, 3272 26A>G, ​​3849+10kbC>T

    2. Aranyér és közelmúltbeli végbélvérzés a kórtörténetében
    3. Stabil betegség esetén 90% feletti vagy 30% alatti FEV1
    4. A tüdőtranszplantáció története.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Egyéb
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Egyéb: CF és R334W mutációval rendelkező alanyok
Eljárás: Rektális biopszia
Szívóbiopszia vagy csipesz biopszia

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Válasz a CFTR-modulátorra a bél organoidokban: A Forskolin által kiváltott duzzanat növekedése tezakaftor+ivakaftor hozzáadásával Forskolinnal (0,8 µmol/L) végzett stimuláció után
Időkeret: A vizsgálat befejezésekor (amikor rektális biopsziát végeznek, vagy amikor organoidokat nyernek ki a biobankból és FIS-t végeztek) átlagosan 2 hónap
A tezakaftor+ivakaftorra adott válasz a Forskolin által kiváltott duzzanat (FIS) vizsgálatban rektális organoidokban
A vizsgálat befejezésekor (amikor rektális biopsziát végeznek, vagy amikor organoidokat nyernek ki a biobankból és FIS-t végeztek) átlagosan 2 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Együttműködők

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Nyomozók

  • Kutatásvezető: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Várható)

2020. március 1.

Elsődleges befejezés (Várható)

2020. szeptember 1.

A tanulmány befejezése (Várható)

2021. március 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2020. január 27.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2020. február 3.

Első közzététel (Tényleges)

2020. február 5.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. április 18.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. április 13.

Utolsó ellenőrzés

2020. február 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • ORGANOID-R334W

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Igen

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel