Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Organoid undersøgelse R334W

13. april 2023 opdateret af: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Respons på CFTR-modulatorer i intestinale organoider hos patienter med CF med mindst én R334W-mutation

I modsætning til hvad der ses i FRT-celler, reagerer rektale organoider fra patienter med en R334W-mutation på CFTR-modulatorer ivacaftor og lumacaftor. Denne undersøgelse vil undersøge responsen på modulatorer i organoider fra 30 patienter med CF og en R334W mutation, for at muliggøre yderligere stratificering til et fremtidigt klinisk forsøg, der vurderer den kliniske effekt af ivacaftor/tezacaftor hos patienter med CF og en R334W mutation.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Begrundelse: CF er forårsaget af mutationer i 'Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)'-kanalen, der koder for CFTR-proteinet, en anionkanal. Mere end 2000 forskellige CFTR-mutationer er blevet beskrevet. CFTR-modulatorlægemidler behandler den underliggende proteindefekt ved at forbedre foldning og handel med begyndende protein (korrektor) eller ved at forbedre kanalåbningen ved cellemembranen (potentiator). I Den Europæiske Union er behandling med CFTR-modulatorer kun blevet godkendt til patienter, der er homozygote for F508del eller bærer en mutation i klasse III eller en af ​​et begrænset antal resterende funktionsmutationer.

R334W-CFTR-mutationen er en sjælden mutation (270 forsøgspersoner i det europæiske CF-register ECFSPR), beskrevet i CFTR2 som sygdomsfremkaldende. Klinisk er der evidens for resterende CFTR-funktion hos disse forsøgspersoner, da kun 36 % af patienterne med R334W er pancreasinsufficiens, og gennemsnitsalderen for alle patienter i CFTR2-databasen er en smule ældre (22 år) end patienter med CF og 2 kendt sygdom forårsager mutationer (20 år). På den anden side har patienter med R334W i gennemsnit et højt svedklorid (gennemsnitligt 95 mmol/L) og alvorlig lungesygdom; deres gennemsnitlige FEV1 rapporteret til CFTR-databasen [1] er meget lig den for andre patienter med den F508del CF, der forårsager mutation. I Leuven-klinikken har vi et forsøgsperson med R334W/F508del, som er 60 år og har meget alvorlig lungesygdom (FEV1 i de lave 40'ere).

Når R334W-mutationen studeres i FRT-celler (Fisher-rotteskjoldbruskkirtlen) og sammenlignet med vildtype, rapporteres R334W-mutationen at give anledning til normale niveauer af protein ved cellemembranen, men meget nedsat funktion (måling af kortslutningsstrøm) på 1,3 % af vildtlevende niveauer. type. På den anden side er der meget begrænset redning af CFTR-funktionen efter tilsætning af potentiator ivacaftor: fra 1 % til 5 % af det normale.

I modsætning til ekspression i heterologe systemer tillader intestinale organoider undersøgelse af CFTR-funktion i patientspecifikt materiale. Når testet i intestinale organoider fra patienten med F508del/R334W i Leuven-klinikken, resulterede denne mutation i en vis restfunktion dokumenteret af forskolin-induceret hævelse ved højere forskolin-koncentrationer, selv før tilsætning af CFTR-potentiator eller korrektor. Men tilsætning af ivacaftor og i mindre grad lumacaftor resulterer i moderat til god redning af funktion; graden af ​​redning (FIS-resultat) er mellem den, der ses hos F508del homozygote forsøgspersoner og klasse III-mutationsfag. Sammenlignelige resultater er opnået i prof M Amarals laboratorium i 3 forsøgspersoner, der er heterozygot for F508del/R334W (resultater i nasale celler og intestinale organoider). En CFTR-funktionel redning i organoider fra et forsøgsperson med R334W/R746X er også rapporteret af den hollandske Utrecht-gruppe i organoider; den forskolin-inducerede hævelse induceret af luma/iva var igen mellem responsen set med iva i organoider fra forsøgspersoner med gating-mutationer og af luma/iva i organoider afledt af F508del homozygote individer. Disse resultater tyder på, at R334W kan være en egnet kandidat til TEZ/IVA-behandling.

Studiet beskrevet i denne protokol vil være det første trin i et større projekt, der også inkluderer et klinisk forsøg. Med denne undersøgelse er responsen fra organoider fra patienter med mutation R334W til rådighed

CFTR-modulatorer vil blive testet for at identificere in vitro-responset. Et interventionelt klinisk forsøg, indsendt som en separat protokol, vil efterfølgende vurdere responsen på modulatorer in vivo hos de samme patienter. Det kliniske forsøg er således ikke en del af denne protokol.

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Belgien
      • Leuven, Belgien
        • University Hospital of Leuven
  • Frankrig
      • Lyon, Frankrig
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Frankrig
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Frankrig
        • Hopital Cochin
      • Paris, Frankrig
        • Hopital Necker
  • Italien
      • Genova, Italien
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Italien
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Italien
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Italien
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Italien
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portugal
      • Lisboa, Portugal
        • Hospital Santa Maria
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

12 år til 99 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

    1. Mand eller kvinde med bekræftet diagnose af CF. Emnet skal have følgende:

      en. Et eller flere karakteristiske fænotypiske træk, såsom kronisk hoste og sputumproduktion, vedvarende abnormiteter på røntgenbilleder af thorax eller luftvejsobstruktion manifesteret ved hvæsende vejrtrækning og luftindfangning; eller en historie med CF hos en søskende; eller et positivt nyfødtscreeningstestresultat;

    2. To CFTR-mutationer identificeret, hvoraf den ene er R334W ELLER kun R334W-mutationen identificeret og en svedkloridværdi over 60 mmol/L
    3. Alder 12 år og ældre
    4. Forsøgspersonen vil underskrive og datere en informeret samtykkeformular (ICF) og/eller samtykke (for forsøgspersoner i alderen 12 til 16 år).

Ekskluderingskriterier:

  • Et potentielt emne, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse:

    1. Emnet har en af ​​følgende CFTR-mutationer:

      G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, S19G, D519G, D519G, D519G, D519G, S719G+ A, 3272 26A>G, ​​3849+10kbC>T

    2. En historie med hæmorider og nylig rektal blødning
    3. FEV1 over 90% forudsagt eller under 30% forudsagt under stabil sygdom
    4. Historie om lungetransplantation.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: Forsøgspersoner med CF og R334W mutation
Procedure: Rektal biopsi
Sugebiopsi eller pincetbiopsi

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Respons på CFTR-modulator i intestinale organoider: Forøgelse af Forskolin-induceret hævelse ved tilsætning af tezacaftor+ivacaftor efter stimulering med Forskolin (0,8 µmol/L)
Tidsramme: Ved studiets afslutning (når der udføres endetarmsbiopsi eller når organoider er hentet fra biobanken og FIS er udført), er gennemsnitligt 2 måneder
Respons på tezacaftor+ivacaftor i Forskolin Induced Swelling (FIS) assay i rektale organoider
Ved studiets afslutning (når der udføres endetarmsbiopsi eller når organoider er hentet fra biobanken og FIS er udført), er gennemsnitligt 2 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Samarbejdspartnere

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Forventet)

1. marts 2020

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. september 2020

Studieafslutning (Forventet)

1. marts 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

27. januar 2020

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

3. februar 2020

Først opslået (Faktiske)

5. februar 2020

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

18. april 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. april 2023

Sidst verificeret

1. februar 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ORGANOID-R334W

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ja

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Cystisk fibrose

Kliniske forsøg med Rektal biopsi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Hong Kong

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner