Estudio Organoide R334W
Respuesta a moduladores CFTR en organoides intestinales de pacientes con FQ que tienen al menos una mutación R334W
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación: la FQ es causada por mutaciones en el canal 'Regulador de Conductancia Transmembrana de Fibrosis Quística (CFTR)' que codifica para la proteína CFTR, un canal de aniones. Se han descrito más de 2000 mutaciones CFTR diferentes. Los fármacos moduladores de CFTR tratan el defecto de la proteína subyacente al mejorar el plegamiento y el tráfico de la proteína naciente (corrector) o al mejorar la apertura del canal en la membrana celular (potenciador). En la Unión Europea, el tratamiento con moduladores de CFTR solo ha sido aprobado para pacientes que son homocigotos para F508del o tienen una mutación de clase III o una de un número limitado de mutaciones funcionales residuales.
La mutación R334W-CFTR es una mutación rara (270 sujetos en el Registro Europeo de FQ ECFSPR), descrita en CFTR2 como causante de enfermedad. Clínicamente, existe evidencia de función residual de CFTR en estos sujetos, ya que solo el 36 % de los pacientes con R334W tienen insuficiencia pancreática y la edad media de todos los pacientes en la base de datos de CFTR2 es un poco mayor (22 años) que los pacientes con FQ y 2 enfermedades conocidas. provocando mutaciones (20 años). Por otro lado, los pacientes con R334W tienen en promedio un nivel alto de cloruro en el sudor (media de 95 mmol/L) y enfermedad pulmonar grave; su FEV1 medio notificado a la base de datos CFTR [1] es muy similar al de otros pacientes con la mutación causante de F508del CF. En la clínica de Lovaina tenemos un sujeto con R334W/F508del que tiene 60 años y tiene una enfermedad pulmonar muy grave (FEV1 en los 40 bajos).
Cuando se estudió en células FRT (tiroides de rata Fisher) y se comparó con el tipo salvaje, se informa que la mutación R334W da lugar a niveles normales de proteína en la membrana celular, pero con una función muy reducida (medición de corriente de cortocircuito) del 1,3 % de las células salvajes. tipo. Por otro lado, hay un rescate muy limitado de la función CFTR después de la adición del potenciador ivacaftor: del 1 % al 5 % de lo normal.
En contraste con la expresión en sistemas heterólogos, los organoides intestinales permiten el estudio de la función CFTR en material específico del paciente. Cuando se probó en organoides intestinales del paciente con F508del/R334W en la clínica de Lovaina, esta mutación resultó en alguna función residual documentada por la hinchazón inducida por forskolina a concentraciones más altas de forskolina, incluso antes de la adición del potenciador o corrector CFTR. Sin embargo, la adición de ivacaftor y, en menor grado, de lumacaftor da como resultado un rescate funcional de moderado a bueno; el grado de rescate (resultado FIS) es intermedio entre el observado en sujetos homocigotos F508del y sujetos con mutación de clase III. Se obtienen resultados comparables en el laboratorio del profesor M Amaral en 3 sujetos heterocigotos compuestos para F508del/R334W (resultados en células nasales y organoides intestinales). El grupo holandés de Utrecht también informa sobre un rescate funcional de CFTR en organoides de un sujeto con el R334W/R746X en organoides; la hinchazón inducida por forskolina inducida por luma/iva estuvo nuevamente entre la respuesta observada con iva en organoides de sujetos con mutaciones de compuerta y por luma/iva en organoides derivados de sujetos homocigotos F508del. Estos hallazgos sugieren que R334W podría ser un candidato adecuado para el tratamiento con TEZ/IVA.
El estudio descrito en este protocolo será el primer paso de un proyecto más grande que también incluye un ensayo clínico. Con el presente estudio se evaluó la respuesta de los organoides de pacientes con mutación R334W a los
Los moduladores CFTR se probarán para identificar la respuesta in vitro. Un ensayo clínico intervencionista, presentado como un protocolo separado, evaluará posteriormente la respuesta a los moduladores in vivo en los mismos pacientes. Por lo tanto, el ensayo clínico no forma parte de este protocolo.
Tipo de estudio
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Leuven, Bélgica
- University Hospital of Leuven
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Barcelona, España
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Lyon, Francia
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Montpellier, Francia
- Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
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Paris, Francia
- Hôpital Cochin
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Paris, Francia
- Hopital Necker
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Genova, Italia
- Instituto G. Gaslini
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Milan, Italia
- Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
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Roma, Italia
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Roma, Italia
- Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
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Verona, Italia
- Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
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Lisboa, Portugal
- Hospital Santa Maria
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:
Hombre o mujer con diagnóstico confirmado de FQ. El sujeto debe tener lo siguiente:
a. Uno o más rasgos fenotípicos característicos, como tos crónica y producción de esputo, anomalías persistentes en la radiografía de tórax u obstrucción de las vías respiratorias manifestada por sibilancias y atrapamiento de aire; o antecedentes de FQ en un hermano; o un resultado positivo en la prueba de detección del recién nacido;
- Se identificaron dos mutaciones de CFTR, de las cuales una es R334W O solo se identificó la mutación R334W y un valor de cloruro en el sudor superior a 60 mmol/L
- 12 años de edad y mayores
- El sujeto firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (ICF) o asentimiento (para sujetos de 12 a 16 años).
Criterio de exclusión:
Se excluirá de la participación a un sujeto potencial que cumpla con alguno de los siguientes criterios:
El sujeto tiene una de las siguientes mutaciones CFTR:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, D1172W+, R5>G A, 3272 26A>G, 3849+10kbC>T
- Antecedentes de hemorroides y sangrado rectal reciente.
- FEV1 por encima del 90 % previsto o por debajo del 30 % previsto durante la enfermedad estable
- Historia del trasplante de pulmón.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Sujetos con CF y mutación R334W
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Biopsia por succión o biopsia con fórceps
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta al modulador CFTR en organoides intestinales: aumento de la hinchazón inducida por forskolina mediante la adición de tezacaftor+ivacaftor después de la estimulación con forskolina (0,8 µmol/L)
Periodo de tiempo: Al finalizar el estudio (cuando se realiza una biopsia rectal o cuando se recuperan los organoides del biobanco y se ha realizado FIS), un promedio de 2 meses
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Respuesta a tezacaftor+ivacaftor en el ensayo de hinchazón inducida por forskolina (FIS) en organoides rectales
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Al finalizar el estudio (cuando se realiza una biopsia rectal o cuando se recuperan los organoides del biobanco y se ha realizado FIS), un promedio de 2 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ORGANOID-R334W
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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