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Studio organoide R334W

13 aprile 2023 aggiornato da: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Risposta ai modulatori CFTR negli organoidi intestinali di pazienti affetti da FC con almeno una mutazione R334W

Contrariamente a quanto osservato nelle cellule FRT, gli organoidi rettali dei pazienti con una mutazione R334W rispondono ai modulatori CFTR ivacaftor e lumacaftor. Il presente studio esaminerà la risposta ai modulatori negli organoidi di 30 pazienti con FC e una mutazione R334W, per consentire un'ulteriore stratificazione per un futuro studio clinico che valuti l'effetto clinico di ivacaftor/tezacaftor in pazienti con FC e una mutazione R334W.

Panoramica dello studio

Stato

Ritirato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Razionale: CF è causata da mutazioni nel canale 'Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)' canale che codifica per la proteina CFTR, un canale anionico. Sono state descritte più di 2000 diverse mutazioni CFTR. I farmaci modulatori CFTR trattano il difetto proteico sottostante migliorando il ripiegamento e il traffico della proteina nascente (correttore) o migliorando l'apertura del canale a livello della membrana cellulare (potenziatore). Nell'Unione Europea, il trattamento con modulatori CFTR è stato approvato solo per i pazienti omozigoti per F508del o portatori di una mutazione di classe III o di una di un numero limitato di mutazioni della funzione residua.

La mutazione R334W-CFTR è una mutazione rara (270 soggetti nel registro europeo della fibrosi cistica ECFSPR), descritta in CFTR2 come causa di malattia. Clinicamente ci sono evidenze della funzione CFTR residua in questi soggetti poiché solo il 36% dei pazienti con R334W è pancreatico insufficiente e l'età media di tutti i pazienti nel database CFTR2 è un po' più vecchia (22 anni) rispetto ai pazienti con CF e 2 malattie note causando mutazioni (20 anni). D'altra parte, i pazienti con R334W hanno in media un alto contenuto di cloruro nel sudore (media 95 mmol/L) e una grave malattia polmonare; il loro FEV1 medio riportato nel database CFTR [1] è molto simile a quello di altri pazienti con la mutazione che causa F508del CF. Nella clinica di Leuven abbiamo un soggetto con R334W/F508del che ha 60 anni e ha una malattia polmonare molto grave (FEV1 intorno ai 40 anni).

Quando è stata studiata nelle cellule FRT (tiroide di ratto Fisher) e confrontata con il tipo selvaggio, è stato riportato che la mutazione R334W dà origine a livelli normali di proteine ​​​​a livello della membrana cellulare, ma una funzione molto ridotta (misurazione della corrente di corto circuito) dell'1,3% di cellule selvatiche tipo. D'altra parte vi è un salvataggio molto limitato della funzione CFTR dopo l'aggiunta del potenziatore ivacaftor: dall'1% al 5% del normale.

Contrariamente all'espressione nei sistemi eterologhi, gli organoidi intestinali consentono lo studio della funzione CFTR nel materiale specifico del paziente. Quando è stata testata negli organoidi intestinali del paziente con F508del/R334W nella clinica di Leuven, questa mutazione ha determinato una funzione residua documentata dal gonfiore indotto dalla forskolina a concentrazioni più elevate di forskolina, anche prima dell'aggiunta del potenziatore o correttore CFTR. Tuttavia, l'aggiunta di ivacaftor e, in misura minore, di lumacaftor determina un recupero funzionale da moderato a buono; il grado di salvataggio (risultato FIS) è intermedio tra quello osservato nei soggetti omozigoti F508del e nei soggetti con mutazione di classe III. Risultati comparabili sono stati ottenuti nel laboratorio del prof M. Amaral in 3 soggetti composti eterozigoti per F508del/R334W (risultati in cellule nasali e organoidi intestinali). Un salvataggio funzionale CFTR negli organoidi da un soggetto con R334W/R746X è riportato anche dal gruppo olandese di Utrecht negli organoidi; il rigonfiamento indotto da forskolin indotto da luma/iva era ancora una volta tra la risposta osservata con iva in organoidi da soggetti con mutazioni gating e da luma/iva in organoidi derivati ​​da soggetti omozigoti F508del. Questi risultati suggeriscono che R334W potrebbe essere un candidato idoneo per il trattamento TEZ/IVA.

Lo studio descritto in questo protocollo sarà il primo passo di un progetto più ampio che comprende anche una sperimentazione clinica. Con il presente studio, è disponibile la risposta degli organoidi dei pazienti con mutazione R334W

I modulatori CFTR saranno testati per identificare la risposta in vitro. Uno studio clinico interventistico, presentato come protocollo separato, valuterà successivamente la risposta ai modulatori in vivo negli stessi pazienti. La sperimentazione clinica non fa quindi parte di questo protocollo.

Tipo di studio

Interventistico

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Belgio
      • Leuven, Belgio
        • University Hospital of Leuven
  • Francia
      • Lyon, Francia
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Francia
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Francia
        • Hopital Cochin
      • Paris, Francia
        • Hopital Necker
  • Italia
      • Genova, Italia
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Italia
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Italia
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Italia
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Italia
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portogallo
      • Lisboa, Portogallo
        • Hospital Santa Maria
  • Spagna
      • Barcelona, Spagna
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 12 anni a 99 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

    1. Maschio o femmina con diagnosi confermata di FC. Il soggetto deve avere le seguenti caratteristiche:

      UN. Una o più caratteristiche fenotipiche caratteristiche, come tosse cronica e produzione di espettorato, anomalie persistenti della radiografia del torace o ostruzione delle vie aeree manifestata da respiro sibilante e intrappolamento aereo; o una storia di FC in un fratello; o un risultato positivo del test di screening neonatale;

    2. Due mutazioni CFTR identificate di cui una è R334W OPPURE solo la mutazione R334W identificata e un valore di cloruro nel sudore superiore a 60 mmol/L
    3. Età 12 anni e oltre
    4. Il soggetto firmerà e appunterà un modulo di consenso informato (ICF) e/o assenso (per soggetti di età compresa tra 12 e 16 anni).

Criteri di esclusione:

  • Sarà escluso dalla partecipazione un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri:

    1. Il soggetto ha una delle seguenti mutazioni CFTR:

      G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, R1072W+ A, 3272 26A>SOL, 3849+10kbC>T

    2. Una storia di emorroidi e sanguinamento rettale recente
    3. FEV1 superiore al 90% del previsto o inferiore al 30% del previsto durante malattia stabile
    4. Storia del trapianto di polmone.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Soggetti con CF e mutazione R334W
Procedura: Biopsia rettale
Biopsia di aspirazione o biopsia con forcipe

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta al modulatore CFTR negli organoidi intestinali: aumento del gonfiore indotto da forskolina con l'aggiunta di tezacaftor+ivacaftor dopo stimolazione con forskolina (0,8 µmol/L)
Lasso di tempo: Al completamento dello studio (quando viene eseguita la biopsia rettale o quando gli organoidi vengono recuperati dalla biobanca ed è stata eseguita la FIS), una media di 2 mesi
Risposta a tezacaftor + ivacaftor nel test Forskolin Induced Gonfiore (FIS) negli organoidi rettali
Al completamento dello studio (quando viene eseguita la biopsia rettale o quando gli organoidi vengono recuperati dalla biobanca ed è stata eseguita la FIS), una media di 2 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Collaboratori

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Investigatori

  • Investigatore principale: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Anticipato)

1 marzo 2020

Completamento primario (Anticipato)

1 settembre 2020

Completamento dello studio (Anticipato)

1 marzo 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

27 gennaio 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 febbraio 2020

Primo Inserito (Effettivo)

5 febbraio 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 aprile 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 aprile 2023

Ultimo verificato

1 febbraio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ORGANOID-R334W

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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