Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Organoid Studie R334W

13. dubna 2023 aktualizováno: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Reakce na CFTR-modulátory ve střevních organoidech pacientů s CF s alespoň jednou mutací R334W

Na rozdíl od toho, co je pozorováno u buněk FRT, rektální organoidy pacientů s mutací R334W reagují na modulátory CFTR ivakaftor a lumakaftor. Tato studie bude zkoumat odpověď na modulátory v organoidech u 30 pacientů s CF a mutací R334W, aby umožnila další stratifikaci pro budoucí klinickou studii hodnotící klinický účinek ivakaftoru/tezakaftoru u pacientů s CF a mutací R334W.

Přehled studie

Postavení

Staženo

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Odůvodnění: CF je způsobena mutacemi v kanálu „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)“, který kóduje protein CFTR, aniontový kanál. Bylo popsáno více než 2000 různých CFTR mutací. Léčiva modulátoru CFTR léčí základní proteinový defekt zlepšením skládání a transportu vznikajícího proteinu (korektor) nebo zlepšením otevírání kanálů na buněčné membráně (potenciátor). V Evropské unii byla léčba modulátory CFTR schválena pouze pro pacienty, kteří jsou homozygotní pro F508del nebo jsou nositeli mutace třídy III nebo jedné z omezeného počtu reziduálních funkčních mutací.

Mutace R334W-CFTR je vzácná mutace (270 subjektů v evropském registru CF ECFSPR), popsaná v CFTR2 jako způsobující onemocnění. Klinicky existují důkazy o reziduální funkci CFTR u těchto subjektů, protože pouze 36 % pacientů s R334W trpí nedostatečností slinivky břišní a průměrný věk všech pacientů v databázi CFTR2 je o něco starší (22 let) než u pacientů s CF a 2 známým onemocněním způsobující mutace (20 let). Na druhé straně pacienti s R334W mají v průměru vysoký obsah chloridů v potu (průměrně 95 mmol/l) a závažné onemocnění plic; jejich průměrná hodnota FEV1 uváděná do databáze CFTR [1] je velmi podobná jako u jiných pacientů s mutací způsobující CF F508del. Na klinice v Leuvenu máme jednoho pacienta s R334W/F508del, kterému je 60 let a má velmi závažné onemocnění plic (FEV1 ve věku 40 let).

Při studiu na buňkách FRT (štítná žláza rybí krysy) a ve srovnání s divokým typem se uvádí, že mutace R334W vede k normálním hladinám proteinu na buněčné membráně, ale velmi výrazně snižuje funkci (měření zkratového proudu) o 1,3 % divokého typu. typ. Na druhé straně je zde velmi omezená obnova funkce CFTR po přidání potenciátoru ivakaftor: od 1 % do 5 % normálu.

Na rozdíl od exprese v heterologních systémech umožňují střevní organoidy studium funkce CFTR v materiálu specifickém pro pacienta. Při testování na střevních organoidech od pacienta s F508del/R334W na klinice v Leuvenu vedla tato mutace k určité reziduální funkci dokumentované forskolinem indukovaným otokem při vyšších koncentracích forskolinu, a to i před přidáním potenciátoru nebo korektoru CFTR. Nicméně přidání ivakaftoru a v menší míře lumakaftoru vede ke střední až dobré záchraně funkce; stupeň záchrany (výsledek FIS) je mezi stupněm pozorovaným u homozygotních subjektů F508del a subjektů s mutací třídy III. Srovnatelné výsledky byly získány v laboratoři prof. M. Amarala u 3 subjektů heterozygotní sloučeniny pro F508del/R334W (výsledky v nosních buňkách a střevních organoidech). CFTR funkční záchrana v organoidech od subjektu s R334W/R746X je také hlášena holandskou Utrechtskou skupinou v organoidech; otok vyvolaný forskolinem vyvolaný luma/iva byl opět mezi odpovědí pozorovanou u iva u organoidů od subjektů s mutací hradlování a luma/iva u organoidů odvozených od homozygotních subjektů F508del. Tato zjištění naznačují, že R334W by mohl být vhodným kandidátem pro léčbu TEZ/IVA.

Studie popsaná v tomto protokolu bude prvním krokem většího projektu, který také zahrnuje klinickou studii. Díky této studii je odpověď organoidů pacientů s mutací R334W k dispozici

K identifikaci odpovědi in vitro budou testovány modulátory CFTR. Intervenční klinická studie předložená jako samostatný protokol následně vyhodnotí odpověď na modulátory in vivo u stejných pacientů. Klinická studie tedy není součástí tohoto protokolu.

Typ studie

Intervenční

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Belgie
      • Leuven, Belgie
        • University Hospital of Leuven
  • Francie
      • Lyon, Francie
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Francie
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Francie
        • Hopital Cochin
      • Paris, Francie
        • Hopital Necker
  • Itálie
      • Genova, Itálie
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Itálie
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Itálie
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Itálie
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Itálie
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portugalsko
      • Lisboa, Portugalsko
        • Hospital Santa Maria
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

12 let až 99 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

    1. Muž nebo žena s potvrzenou diagnózou CF. Předmět musí mít následující:

      A. Jeden nebo více charakteristických fenotypových rysů, jako je chronický kašel a tvorba sputa, přetrvávající abnormality na rentgenovém snímku hrudníku nebo obstrukce dýchacích cest projevující se sípáním a zadržováním vzduchu; nebo anamnéza CF u sourozence; nebo pozitivní výsledek novorozeneckého screeningového testu;

    2. Identifikovány dvě mutace CFTR, z nichž jedna je R334W NEBO pouze identifikovaná mutace R334W a hodnota chloridu potu nad 60 mmol/l
    3. Věk 12 let a starší
    4. Subjekt podepíše a opatří datem formulář informovaného souhlasu (ICF) a/nebo souhlas (pro subjekty ve věku 12 až 16 let).

Kritéria vyloučení:

  • Potenciální subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti vyloučen:

    1. Subjekt má jednu z následujících CFTR mutací:

      R851D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, S, R352Q, A455E,71>75E,71>75, D579+ A, 3272 26A>G, ​​3849+10 kbC>T

    2. Anamnéza hemoroidů a nedávné krvácení z konečníku
    3. FEV1 nad 90 % předpokládaných nebo pod 30 % předpokládaných během stabilního onemocnění
    4. Transplantace plic v anamnéze.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Jiný
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Jiný: Subjekty s mutací CF a R334W
Postup: Rektální biopsie
Odsávací biopsie nebo klešťová biopsie

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Odpověď na CFTR-modulátor ve střevních organoidech: Zvýšení otoku vyvolaného forskolinem přidáním tezacaftoru+ivakaftoru po stimulaci Forskolinem (0,8 µmol/l)
Časové okno: Po dokončení studie (když se provádí rektální biopsie nebo když jsou organoidy získány z biobanky a byla provedena FIS), průměrně 2 měsíce
Odpověď na tezakaftor+ivakaftor v testu Forskolinem indukovaného otoku (FIS) u rektálních organoidů
Po dokončení studie (když se provádí rektální biopsie nebo když jsou organoidy získány z biobanky a byla provedena FIS), průměrně 2 měsíce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Spolupracovníci

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Očekávaný)

1. března 2020

Primární dokončení (Očekávaný)

1. září 2020

Dokončení studie (Očekávaný)

1. března 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

27. ledna 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. února 2020

První zveřejněno (Aktuální)

5. února 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

18. dubna 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. dubna 2023

Naposledy ověřeno

1. února 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ORGANOID-R334W

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ano

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Rektální biopsie

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ireland

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit