Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Organoïde studie R334W

13 april 2023 bijgewerkt door: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Reactie op CFTR-modulatoren in darmorganoïden van patiënten met CF met ten minste één R334W-mutatie

In tegenstelling tot wat wordt gezien in FRT-cellen, reageren rectale organoïden van patiënten met een R334W-mutatie wel op CFTR-modulatoren ivacaftor en lumacaftor. De huidige studie zal de respons op modulatoren in organoïden van 30 patiënten met CF en een R334W-mutatie onderzoeken, om verdere stratificatie mogelijk te maken voor een toekomstige klinische studie waarin het klinische effect van ivacaftor/tezacaftor bij patiënten met CF en een R334W-mutatie wordt beoordeeld.

Studie Overzicht

Toestand

Ingetrokken

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond: CF wordt veroorzaakt door mutaties in het kanaal 'Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)' dat codeert voor het CFTR-eiwit, een anionkanaal. Er zijn meer dan 2000 verschillende CFTR-mutaties beschreven. CFTR-modulatorgeneesmiddelen behandelen het onderliggende eiwitdefect door het vouwen en transporteren van ontluikend eiwit (corrector) te verbeteren of door kanaalopening bij het celmembraan (potentiator) te verbeteren. In de Europese Unie is behandeling met CFTR-modulatoren alleen goedgekeurd voor patiënten die homozygoot zijn voor F508del of drager zijn van een mutatie van klasse III of een van een beperkt aantal restfunctiemutaties.

De R334W-CFTR-mutatie is een zeldzame mutatie (270 proefpersonen in de Europese CF-registratie ECFSPR), beschreven in CFTR2 als ziekteverwekkend. Klinisch is er bewijs voor een resterende CFTR-functie bij deze proefpersonen, aangezien slechts 36% van de patiënten met R334W pancreasinsufficiëntie heeft en de gemiddelde leeftijd van alle patiënten in de CFTR2-database iets ouder is (22 jaar) dan die van patiënten met CF en 2 bekende ziekten. mutaties veroorzaken (20 jaar). Aan de andere kant hebben patiënten met R334W gemiddeld een hoog zweetchloridegehalte (gemiddeld 95 mmol/L) en een ernstige longaandoening; hun gemiddelde FEV1 gerapporteerd aan de CFTR-database [1] lijkt erg op die van andere patiënten met de F508del CF-veroorzakende mutatie. In de Leuvense kliniek hebben we één proefpersoon met R334W/F508del die 60 jaar oud is en een zeer ernstige longziekte heeft (FEV1 rond de 40).

Wanneer bestudeerd in FRT-cellen (Fisher rat thyroid) en vergeleken met wildtype, wordt gemeld dat de R334W-mutatie aanleiding geeft tot normale niveaus van eiwit op het celmembraan, maar een sterk verminderde functie (kortsluitstroommeting) van 1,3% van de wilde cellen. type. Aan de andere kant is er zeer beperkt herstel van de CFTR-functie na toevoeging van de potentiator ivacaftor: van 1% tot 5% van normaal.

In tegenstelling tot expressie in heterologe systemen, maken intestinale organoïden studie van de CFTR-functie in patiëntspecifiek materiaal mogelijk. Bij testen in intestinale organoïden van de patiënt met F508del/R334W in de Leuvense kliniek, resulteerde deze mutatie in enige resterende functie gedocumenteerd door forskoline-geïnduceerde zwelling bij hogere forskolineconcentraties, zelfs vóór toevoeging van CFTR-potentiator of -corrector. Toevoeging van ivacaftor en in mindere mate lumacaftor resulteert echter in matig tot goed herstel van de functie; de mate van redding (FIS-resultaat) ligt tussen die waargenomen bij homozygote F508del-proefpersonen en proefpersonen met klasse III-mutatie. Vergelijkbare resultaten zijn verkregen in het laboratorium van prof. M. Amaral bij 3 proefpersonen die heterozygoot waren voor F508del/R334W (resultaten in neuscellen en darmorganoïden). Een CFTR functionele redding in organoïden van een proefpersoon met de R334W/R746X wordt ook gerapporteerd door de Nederlandse Utrechtse groep in organoïden; de door forskoline geïnduceerde zwelling veroorzaakt door luma/iva lag opnieuw tussen de respons die wordt gezien met iva in organoïden van proefpersonen met poortmutaties en door luma/iva in organoïden die zijn afgeleid van homozygote F508del-proefpersonen. Deze bevindingen suggereren dat R334W een geschikte kandidaat zou kunnen zijn voor TEZ/IVA-behandeling.

De in dit protocol beschreven studie zal de eerste stap zijn van een groter project dat ook een klinische proef omvat. Met de huidige studie is de respons van organoïden van patiënten met mutatie R334W beschikbaar

CFTR-modulatoren zullen worden getest om de in vitro respons te identificeren. Een interventioneel klinisch onderzoek, ingediend als een afzonderlijk protocol, zal vervolgens de respons op modulatoren in vivo bij dezelfde patiënten beoordelen. De klinische proef maakt dus geen deel uit van dit protocol.

Studietype

Ingrijpend

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Leuven, België
        • University Hospital of Leuven
  • Frankrijk
      • Lyon, Frankrijk
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Frankrijk
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Frankrijk
        • Hopital Cochin
      • Paris, Frankrijk
        • Hôpital Necker
  • Italië
      • Genova, Italië
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Italië
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Italië
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Italië
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Italië
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portugal
      • Lisboa, Portugal
        • Hospital Santa Maria
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

12 jaar tot 99 jaar (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

    1. Man of vrouw met bevestigde diagnose CF. Het onderwerp moet het volgende hebben:

      A. Een of meer kenmerkende fenotypische kenmerken, zoals chronische hoest en sputumproductie, aanhoudende afwijkingen op de thoraxfoto of luchtwegobstructie die zich manifesteert door piepende ademhaling en luchtinsluiting; of een voorgeschiedenis van CF bij een broer of zus; of een positief resultaat van de screeningstest voor pasgeborenen;

    2. Twee CFTR-mutaties geïdentificeerd waarvan één R334W OF alleen de R334W-mutatie geïdentificeerd en een zweetchloridewaarde hoger dan 60 mmol/L
    3. Leeftijd 12 jaar en ouder
    4. De proefpersoon zal een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen en dateren en/of instemmen (voor proefpersonen van 12 tot 16 jaar oud).

Uitsluitingscriteria:

  • Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname:

    1. Proefpersoon heeft een van de volgende CFTR-mutaties:

      G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, D5>G79, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, D5>G79 A, 3272 26A>G, ​​3849+10kbC>T

    2. Een voorgeschiedenis van aambeien en recente rectale bloedingen
    3. FEV1 hoger dan 90% voorspeld of lager dan 30% voorspeld tijdens stabiele ziekte
    4. Geschiedenis van longtransplantatie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: Proefpersonen met CF- en R334W-mutatie
Procedure: Rectale biopsie
Zuigbiopsie of pincetbiopsie

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Reactie op CFTR-modulator in darmorganoïden: Toename van door Forskolin veroorzaakte zwelling door toevoeging van tezacaftor+ivacaftor na stimulatie met Forskolin (0,8 µmol/L)
Tijdsspanne: Bij voltooiing van de studie (wanneer rectale biopsie wordt uitgevoerd of wanneer organoïden worden opgehaald uit de biobank en FIS is uitgevoerd), gemiddeld 2 maanden
Reactie op tezacaftor+ivacaftor in de Forskolin Induced Swelling (FIS)-assay in rectale organoïden
Bij voltooiing van de studie (wanneer rectale biopsie wordt uitgevoerd of wanneer organoïden worden opgehaald uit de biobank en FIS is uitgevoerd), gemiddeld 2 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Medewerkers

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Verwacht)

1 maart 2020

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 september 2020

Studie voltooiing (Verwacht)

1 maart 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

27 januari 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

3 februari 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

5 februari 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

18 april 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 april 2023

Laatst geverifieerd

1 februari 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ORGANOID-R334W

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren