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Organoid-Studie R334W

13. April 2023 aktualisiert von: Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Reaktion auf CFTR-Modulatoren in Darmorganoiden von CF-Patienten mit mindestens einer R334W-Mutation

Im Gegensatz zu dem, was in FRT-Zellen beobachtet wird, sprechen rektale Organoide von Patienten mit einer R334W-Mutation auf die CFTR-Modulatoren Ivacaftor und Lumacaftor an. Die vorliegende Studie wird die Reaktion auf Modulatoren in Organoiden von 30 Patienten mit CF und einer R334W-Mutation untersuchen, um eine weitere Stratifizierung für eine zukünftige klinische Studie zur Bewertung der klinischen Wirkung von Ivacaftor/Tezacaftor bei Patienten mit CF und einer R334W-Mutation zu ermöglichen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Begründung: CF wird durch Mutationen im „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)“-Kanal verursacht, der für das CFTR-Protein, einen Anionenkanal, kodiert. Mehr als 2000 verschiedene CFTR-Mutationen wurden beschrieben. CFTR-Modulator-Medikamente behandeln den zugrunde liegenden Proteindefekt, indem sie die Faltung und den Transport des entstehenden Proteins (Korrektor) oder die Kanalöffnung an der Zellmembran (Potentiator) verbessern. In der Europäischen Union ist die Behandlung mit CFTR-Modulatoren nur für Patienten zugelassen, die homozygot für F508del sind oder eine Mutation der Klasse III oder eine von einer begrenzten Anzahl von Restfunktionsmutationen tragen.

Die R334W-CFTR-Mutation ist eine seltene Mutation (270 Patienten im europäischen CF-Register ECFSPR), die in CFTR2 als krankheitsverursachend beschrieben wird. Klinisch gibt es Hinweise auf eine verbleibende CFTR-Funktion bei diesen Probanden, da nur 36 % der Patienten mit R334W eine Pankreasinsuffizienz aufweisen und das Durchschnittsalter aller Patienten in der CFTR2-Datenbank etwas älter ist (22 Jahre) als bei Patienten mit CF und 2 bekannter Krankheit Mutationen verursachend (20 Jahre). Andererseits haben Patienten mit R334W im Durchschnitt einen hohen Schweißchloridgehalt (Mittelwert 95 mmol/L) und eine schwere Lungenerkrankung; ihr mittlerer FEV1-Wert, der an die CFTR-Datenbank [1] gemeldet wurde, ist dem anderer Patienten mit der F508del-Mutation, die CF verursacht, sehr ähnlich. In der Leuven-Klinik haben wir einen Probanden mit R334W/F508del, der 60 Jahre alt ist und eine sehr schwere Lungenerkrankung hat (FEV1 in den niedrigen 40ern).

Bei der Untersuchung in FRT-Zellen (Fisher Rat Thyroid) und im Vergleich zum Wildtyp wird berichtet, dass die R334W-Mutation zu normalen Proteinspiegeln an der Zellmembran, aber zu einer sehr stark verringerten Funktion (Kurzschlussstrommessung) von 1,3 % des Wildtyps führt Typ. Andererseits gibt es eine sehr begrenzte Wiederherstellung der CFTR-Funktion nach Zugabe des Potentiators Ivacaftor: von 1 % bis 5 % des Normalwertes.

Im Gegensatz zur Expression in heterologen Systemen ermöglichen intestinale Organoide die Untersuchung der CFTR-Funktion in patientenspezifischem Material. Bei Tests an intestinalen Organoiden des Patienten mit F508del/R334W in der Leuven-Klinik führte diese Mutation zu einer gewissen Restfunktion, die durch Forskolin-induzierte Schwellung bei höheren Forskolin-Konzentrationen dokumentiert wurde, sogar vor Zugabe von CFTR-Potentiator oder -Korrektor. Die Zugabe von Ivacaftor und in geringerem Maße von Lumacaftor führt jedoch zu einer mäßigen bis guten Wiederherstellung der Funktion; der Grad der Rettung (FIS-Ergebnis) liegt zwischen dem bei F508del-homozygoten Probanden und bei Probanden mit Klasse-III-Mutation beobachteten. Vergleichbare Ergebnisse wurden im Labor von Prof. M. Amaral bei 3 Probanden erhalten, die heterozygot für F508del/R334W waren (Ergebnisse in Nasenzellen und intestinalen Organoiden). Eine funktionelle CFTR-Rettung in Organoiden von einem Probanden mit R334W/R746X wird auch von der niederländischen Utrecht-Gruppe in Organoiden berichtet; die Forskolin-induzierte Schwellung, die durch Luma/Iva induziert wurde, lag wiederum zwischen der Reaktion, die mit Iva bei Organoiden von Probanden mit Gating-Mutationen und mit Luma/Iva in Organoiden beobachtet wurde, die von F508del-homozygoten Probanden stammten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass R334W ein geeigneter Kandidat für die TEZ/IVA-Behandlung sein könnte.

Die in diesem Protokoll beschriebene Studie ist der erste Schritt eines größeren Projekts, das auch eine klinische Studie umfasst. Mit der vorliegenden Studie steht die Reaktion von Organoiden von Patienten mit der Mutation R334W zur Verfügung

CFTR-Modulatoren werden getestet, um die In-vitro-Antwort zu identifizieren. Eine interventionelle klinische Studie, die als separates Protokoll eingereicht wird, wird anschließend die Reaktion auf Modulatoren in vivo bei denselben Patienten bewerten. Die klinische Prüfung ist daher nicht Teil dieses Protokolls.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Leuven, Belgien
        • University Hospital of Leuven
  • Frankreich
      • Lyon, Frankreich
        • Centre Hospitalier Lyon Sud
      • Montpellier, Frankreich
        • Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier
      • Paris, Frankreich
        • Hopital Cochin
      • Paris, Frankreich
        • Hôpital Necker
  • Italien
      • Genova, Italien
        • Instituto G. Gaslini
      • Milan, Italien
        • Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
      • Roma, Italien
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
      • Roma, Italien
        • Sapienza university - Centra Fibrosi Cistica Regione Lazio
      • Verona, Italien
        • Azieda Ospedaliera Universitaria Integrata
  • Portugal
      • Lisboa, Portugal
        • Hospital Santa Maria
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre bis 99 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Mann oder Frau mit bestätigter CF-Diagnose. Der Betreff muss folgendes haben:

      A. Ein oder mehrere charakteristische phänotypische Merkmale, wie z. B. chronischer Husten und Auswurf, anhaltende Anomalien im Röntgenbild des Brustkorbs oder Atemwegsobstruktion, die sich durch Keuchen und Lufteinschlüsse manifestiert; oder eine Vorgeschichte von CF bei einem Geschwisterkind; oder ein positives Neugeborenen-Screening-Testergebnis;

    2. Zwei CFTR-Mutationen identifiziert, von denen eine R334W ist ODER nur die R334W-Mutation identifiziert und ein Schweißchloridwert über 60 mmol/l
    3. Alter 12 Jahre und älter
    4. Das Subjekt unterschreibt und datiert ein Einwilligungsformular (ICF) und / oder Zustimmung (für Probanden im Alter von 12 bis 16 Jahren).

Ausschlusskriterien:

  • Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme ausgeschlossen:

    1. Das Subjekt hat eine der folgenden CFTR-Mutationen:

      G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, R117H, P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A>G, S945L, S977F, R1070W, R1070W A, 3272 26A>G, ​​3849+10kbC>T

    2. Eine Vorgeschichte von Hämorrhoiden und kürzlichen rektalen Blutungen
    3. FEV1 über 90 % des Sollwerts oder unter 30 % des Sollwerts bei stabiler Erkrankung
    4. Geschichte der Lungentransplantation.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Patienten mit CF- und R334W-Mutation
Verfahren: Rektale Biopsie
Saugbiopsie oder Zangenbiopsie

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reaktion auf den CFTR-Modulator in Darmorganoiden: Zunahme der Forskolin-induzierten Schwellung durch Zugabe von Tezacaftor + Ivacaftor nach Stimulation mit Forskolin (0,8 µmol/l)
Zeitfenster: Nach Abschluss der Studie (wenn eine rektale Biopsie durchgeführt wird oder wenn Organoide aus der Biobank abgerufen und ein FIS durchgeführt wurde) durchschnittlich 2 Monate
Reaktion auf Tezacaftor+Ivacaftor im Forskolin Induced Swelling (FIS)-Assay in rektalen Organoiden
Nach Abschluss der Studie (wenn eine rektale Biopsie durchgeführt wird oder wenn Organoide aus der Biobank abgerufen und ein FIS durchgeführt wurde) durchschnittlich 2 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Mitarbeiter

KU Leuven
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
University of Lisbon

Ermittler

  • Hauptermittler: François Vermeulen, MD PhD, Universitaire Ziekenhuizen KU Leuven

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. März 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. September 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. März 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Januar 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Februar 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

5. Februar 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ORGANOID-R334W

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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